三国争霸——mRNA疫苗巨头哪家强？
新冠疫情推动下，mRNA 疫苗成为全球最受关注的技术路线之一。目前全球范围内 mRNA 公司仍不多见，海外三大 mRNA 巨头（Moderna, BioNTech 和 Curevac）的发展 探索之路或能为国内相关企业提供一个参考的方向。
mRNA 三巨头之 Moderna
Moderna 由 Robert Langer 和 Derrick Rossi 成立于 2010 年，总部位于美国马萨诸塞 州剑桥市，2018 年登陆纳斯达克。公司致力于利用 mRNA 技术为患者创造新一代变革药 物。凭借成功商业化新冠 mRNA 疫苗，Moderna 已经成为一家拥有充足现金流、丰富研 发管线、引领 mRNA 传染病联苗领域的新兴 BioPharma。
mRNA-1273 放量带动营收净利润大幅增长。Moderna 于 2020 年 12 月开始逐步获得 多国 EUA 授权及被纳入 WHO EUL，逐步在全球范围内进行销售。按照 2021 年度期末汇率换算，Moderna 2021 年营收和净利润分别为 1177.65 亿元、777.96 亿元；2022Q1 营 收和净利润为 385.08 亿元、232.15 亿元。
具备从研究发现到早期开发完整技术平台，mRNA-1273 验证平台技术。
在研发方面， SOFTWAREOF LIFE 可以快速推进科研想法至开发阶段，包括能够快速大量提供 mRNA 的设备以供大量实验。mRNA DesignStudio利用算法提升 mRNA 的序列设计速度， 能够通过靶向蛋白反向模拟 mRNA 序列，并通过生物信息算法进行自动优化。
在生产方面， Moderna 目前在马萨诸塞州有一家 cGMP 临床中心，每年能进行超过 100 批次 cGMP， 能够进行 GLP 毒理研究、临床 I 期及 II 期。同时，公司也配备了其他生产所需的环节，包括原材料和活性药物成分的生产、灌装等能力，实现一体化生产。重点布局传染病预防 mRNA 疫苗，研发项目数量及进度全球领先。
Moderna 重点布局预防性 mRNA 疫苗，拥有 31 个研发项目，其中新冠相关疫苗 12个，其它包括流感疫 苗、RSV 疫苗、HIV 疫苗、Zika 疫苗等。Moderna 在抗病毒疫苗方面布局全面，拥有几乎行业规模最大的潜在 First-in-class 疫苗开发管线，研发数量及进度全球领先。同时公司 积极开发多联 mRNA 疫苗，首个研发了新冠-流感-RSV mRNA 联苗。
肿瘤疫苗研发进度领先，布局众多 mRNA 治疗药物管线。Moderna 布局了细胞疗法、 肿瘤免疫、再生疗法以及基因治疗等领域，目前已有 2 款产品进入临床 II 期，分别是针对 癌症的个性化 PCV 疫苗和针对心肌缺血的再生疗法。
PCV 疫苗 mRNA-4157 可以编码多 达 34 种新生抗原，目前已推进到临床 II 期，对恶性肿瘤的疾病控制率（DCR）高达 90%， 超过多款已上市的靶向和免疫治疗药物。
管理团队技术及产业背景深厚，新冠疫苗补齐商业化短板。
Moderna 创始人及管理团 队具备深厚的 mRNA 领域学术积累和生命科学产业及资本背景，同时新冠疫苗的商业化帮 助公司补齐商业化短板，2021 年度 mRNA-1273 销售额达 176.75 亿美元；该结果一方面 依靠美国政府的大力资助，同时也体现了 Moderna 管理层的过硬执行力。
公司通过分拆自己现有的 mRNA 技术进行合作共赢。2021 年 11 月 2 日，Moderna 宣布和 Metagenomi 达成战略合作，专注于推进新的基因编辑系统在人体内的应用。该合作将结合 Metagenomi 的新型CRISPR基因编辑工具，并利用Moderna先进的mRNA平台与脂质纳米颗粒（LNP） 递送技术，以开发针对严重疾病患者的治愈性疗法。
mRNA 三巨头之 BioNTech
BioNTech成立于 2008年，位于德国美因茨。公司致力于研发个性化的免疫治疗方案， 产品涵盖了 mRNA、细胞治疗、抗体、小分子免疫调节剂等。
公司目前共有 31 个项目在 研，13 项进入临床阶段。BioNTech 开发基于信使核糖核酸 (mRNA) 的候选药物，用作 个性化癌症免疫疗法、传染病疫苗和罕见疾病的蛋白质替代疗法，以及工程细胞疗法、新 型抗体和小分子免疫调节剂作为癌症的治疗选择。
BioNTech 还与辉瑞、罗氏、赛诺菲、 拜耳、礼来等 MNC 药企签订了合作协议。
BioNTech 2019 年登陆纳斯达克，新冠疫情推高市值至 1112 亿美元顶峰。BioNTech 于 2019 年 10 月 10 日上市，发行价为 15 美元，2020 年初新冠疫情持续发酵，公司研发 的新冠 mRNA 疫苗备受关注；2020 年 12 月，BNT162b2 先后获得英国和美国药品监管 机构紧急使用授权，公司市值一度达到 1112 亿美元顶峰。
辉瑞合作打通商业化渠道，新冠疫苗持续放量。BioNTech 新冠疫苗 BNT162b2 在全 球范围内获得多国 EUA 授权及被纳入 WHO EUL，配合辉瑞销售系统在全球范围内进行 广泛销售。按照 2021 年度期末汇率换算，2021 年度，公司营业收入和净利润分别达 1370 亿元、743 亿元；2022Q1，公司营收和净利润为 451 亿元、262 亿元。
立足两大肿瘤疫苗研发平台，技术实力全面雄厚。公司拥有 FixVac 和 iNeST 两大 mRNA 技术平台，其中 FixVac 主要靶向在肿瘤中普遍表达的抗原，优化 mRNA 序列以及 RNA 与递送系统的结合；iNeST 是针对患者个体的研发平台，通过采集的患者样本确定肿 瘤突变序列并预测 RNA 靶点，最终提供完全个性化的免疫治疗方案。
重点布局肿瘤疫苗研发管线，数量进度引领全球。BioNTech目前共有 26项在研项目， 其中 16 项已经进入临床。除去新冠疫苗，BioNTech 进展最快的是 mRNA 抗肿瘤产品 BNT122，罗氏和 BioNTech 在 2020 年的 AACR 大会上公布了评估局部晚期或转移性实体 瘤患者接受 BNT122 联合抗 PD-L1 抗体 Tecentriq 的首次人体 Ib 期临床研究数据，在 108 例接受至少一次肿瘤评估的患者中，9 例有反应（客观缓解率为 8%，包括 1 例完全缓解）， 53 例有病情稳定。
前瞻布局 CAR-T 领域，探索 mRNA 联合疗法。2020 年 5 月，BioNTech 以 6700 万 美元收购了肿瘤免疫疗法公司 Neon Therapeutics，获得了 T 细胞疗法和新抗原技术。BioNTech 选用表达 Claudin 6 的 mRNA 疫苗与靶向 Claudin 6 的 CAR-T 联用，从而促进 CAR-T 细胞在体内扩增，并保持其功能持久性和有效性，从而能够克服这些障碍。2021 年 7 月，BioNTech 继续收购 Kite 的 TCR 研发技术。Kite 的研发平台能够筛选特定抗原特 异性的单克隆 TCR 与此前收购的 Neon 的技术相结合，可以进行联合疗法的开发。BioNTech 在公告中称 Kite 的设施将用于支持公司不断扩大的新型细胞疗法管道的开发， 包括 CARVac 和 NEOSTIM 平台的癌症后选产品，以及新收购的 TCR 平台。
mRNA 三巨头之 CureVac
CureVac 成立于 2000 年，是全球第一家成功得到医用 mRNA 的公司，位于德国图宾 根，2020 年登陆纳斯达克。CureVac 同时布局了预防型、治疗型疫苗以及蛋白治疗，专 利储备为业内第一。公司目前共有 13 个项目在研，5 项进入临床阶段。该公司致力于开发 传染病疫苗和治疗癌症和罕见疾病的药物。受新冠疫苗潜力预期提振，2020 年公司市值 一度达到 284 亿美元，而在 2021 年 6 月公司宣布新冠疫苗 III 期临床结果有效率仅为 47% 后市值接近腰斩并持续低迷。
CureVac 暂无产品上市，研发支出高企。2018-2021 年 CureVac 营收逐年增长，按 照 2021 年度期末汇率换算，分别为 1.01 亿元、1.36 亿元、3.92 亿元、7.44 亿元。公司 高额投入研发支出，2021 年由于新冠疫苗临床项目费用剧增，研发支出达到 58.91 亿元。2022Q1，公司收入和净利润分别为 1.73 亿元、-1.07 亿元，研发支出为 0.76 亿元。
CureVac 拥有 mRNA 疫苗技术最多专利，打通药物发现至生产全流程。CureVac 拥 有 693 项专利，为 mRNA 疫苗研发企业中最高；公司拥有一家位于德国的 GMP 工厂，同 时研发了流动生产车间 The RNA Printer，可快速应对疫情爆发，能够紧急提供个性化 mRNA 药物，打通了从药物发现至产品生产的全流程能力。
CureVac 管线项目较少进展较慢，与 GSK合作开发第二代新冠 mRNA疫苗。CureVac 目前有 5 个在研产品处于临床阶段，其中第一代新冠疫苗确认研发失败，2021 年 6 月 17 日，CureVac表示其mRNA新冠疫苗的抗感染有效率为47%，远低于BioNTech和Moderna 的首代 mRNA 新冠疫苗，并达不到 WHO 对疫苗有效率 50%的要求。CureVac 的 mRNA 研发管线项目为三家最少，同时进展多处于临床前或 I 期；目前进展较快的是与 GSK 合作 开发的第二代新冠 mRNA 疫苗。
mRNA 三巨头的发展路径不同，序列结构和递送系统是未来竞争重点
Moderna 传染病布局协同拓展，BioNTech 专注引领肿瘤领域。Moderna 目前在研 管线达 45 条，临床管线达 26 条，其中 18 条为传染病疫苗管线，mRNA 管线数量引领全 球，并在传染病疫苗领域协同拓展，布局新冠+流感+RSV、RSV+hMPV、hMPV+PIV3 等 多联多价疫苗。
BioNTech 自成立之初起专注 mRNA 肿瘤疫苗研发，目前在研管线 31 条， 临床管线 19 条，其中 18 条为肿瘤疫苗管线，引领 mRNA 肿瘤疫苗技术发展。CureVac 成立最早但管线相对较少，目前在研管线 14 条（不含失败的第一代新冠疫苗管线），临床 管线 4 条，但凭借丰富的专利储备，合作发展空间广阔。
LNP 专利壁垒高，纠纷尚未消解。目前 BioNTech 及 Moderna 所使用的 LNP 专利都 来源于 Arbutus 公司，且 Arbutus 将其部分 LNP 专利租借给另外两家公司 Acuitas 和 Genevant。
Moderna 和 CureVac 的 LNP 专利来源为 Acuitas，BioNTech 的 LNP 专利来 源为 Genevant。但 Moderna 的 LNP 存在专利争议，2018 年的诉讼结果是 Acuitas 转让 给 Moderna 的 4 项非排他性疫苗授权是仅有的可以继续留存的合法授权，且此 4 项授权 只能用于特定的病毒靶点。
然而，Moderna 并不满意此次判决，选择继续诉讼。CureVac 在 2016 年也从 Acuitas 获得了 LNP 相关授权，目前暂未显示 CureVac 被卷入相关的诉讼 中。
mRNA 疫苗为新兴技术，研发风险依然高企
mRNA 技术在新冠疫苗的亮眼表现收获广泛关注，然而 mRNA 疫苗作为新兴生物技 术，研发风险依然高企。传染性疫苗领域，面对复杂的蛋白结构，序列设计和修饰仍是难点；肿瘤疫苗领域，递送载体的靶向性难题；治疗性疫苗领域的免疫原性难题，多联多价疫苗的有效性问题等，仍需不断探索和持续验证。
（一）CureVac 三期失败原因分析
CureVac 新冠疫苗研发失败的第一个可能原因与初始剂量设置以及变异病毒有关。2021 年 6 月 16 日，CureVac 公布 mRNA 新冠疫苗的 IIb/III 期临床结果，保护率仅为 47%， 低于最低 50%的要求。CureVac 的 mRNA 疫苗用量最少，仅为 12 μg，与其他两家 mRNA 疫苗的剂量差距达到 2.5-8.3 倍。因此，该疫苗不达标的可能原因之一就是初始用量设置 不合理，需进一步提高 mRNA 疫苗剂量。
CureVac 在 6 月 17 日的分析认为造成第一代新 冠疫苗 CVnCoV 保护率不理想的主要原因是病毒变异。公司对感染者所感染的新冠病毒进行了基因分析，发现其中有 29 种不同亚型的新冠病毒存在。在开展临床试验的 10 个国家 中，欧洲地区病例 91%属于 Alpha 型变异株，而拉丁美洲地区有多种变异株流行，而公司 用作靶点的新冠病毒原型（野生型）仅有不足 1%。
CureVac 新冠疫苗失败第三个可能原因或与临床试验推进过于激进有关。CureVac 的 I/IIa 期临床数据比较一般，BioNTech 和 Moderna 的中和抗体滴度是康复患者血清水平 的 3-4 倍左右，而 Curevac 仅和康复患者血清水平相当。在这样不具优势的情况下， CureVac 选择直接推动了大规模的 IIb/III 期临床，较为冒进。这种直接开展 II/III 期试验的 研究风险明显高于逐期研究。
对比来看，国内的沃森选择非常谨慎，I 期临床分为 Ia 和 Ib 两个阶段，此后才进入 II 期，完成 II 期临床后，沃森才准备大举投入做 III 期临床。
（二）Moderna 流感疫苗数据不如预期
Moderna 的 I 期流感数据相对现有流感疫苗并无改善。2021 年 12 月，Moderna 公 布其 mRNA 流感疫苗 mRNA-1010 的 I 期临床中期分析结果，结果表明其不能更好地改善 市场上已有的流感疫苗。
在 I 期分析数据中，Moderna 在年轻成人（18-49 岁）和老年人 （50 岁以上）队列中以三种剂量（50g、100g 和 200g）对 mRNA-1010 疫苗进行了 评估。当前的流感疫苗 GMT 范围从低至 100（SNY-Fluzone）到高达 400-700。
mRNA-1010 至少与某些流感疫苗相当，并且在最低剂量(50g)时优于某些流感疫苗(Fluzone-SNY，赛 诺菲)。现有数据表明了 mRNA 疫苗的安全性，但是仍无法得出其更优于现有疫苗且不良 反应比现有疫苗更加严重。
现有流感疫苗数据虽属一般，但 mRNA 技术在流感疫苗领域具备优势。目前流感疫 苗技术以灭活疫苗为主，但是由于每年变异，每年都需要在春天提前预测当年会流行的毒 株，再进行鸡胚毒株培养、灭活并在秋天之前生产完毕，成本大，风险高。
mRNA 技术在 毒株更新方面具有较大的优势，并不需要每年培养毒株。基于 mRNA 技术，现有领先 mRNA 公司有望快速地开发多疾病的联合疫苗，以应用突变明显的流感疫苗。2021 年 12 月， Moderna 宣布正在研究新的流感疫苗候选者 mRNA-1011 和 mRNA-1012，并将附带额外 的血凝素（HA）抗原。
来源：中信证券
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