SAR-T=CAR-T+双特异性抗体

医药局中人 · 26期 

CD19，CD20等明星靶点都存在于淋巴细胞，因而急性淋巴细胞性白血病（ALL）的CAR-T疗法取得了突破性进展，多个产品获批上市。
 急性髓细胞性白血病（AML）则缺乏此类特异性靶点，虽然CD33被大家寄予厚望，但CD33除了在AML细胞表达，也在正常的髓系祖细胞表达，因而需要控制T细胞治疗的毒性。实现抗肿瘤和可耐受毒性的平衡，是AML CAR-T的技术难点。 基于控制毒性的需求，Roche等开发了SAR-T细胞。SAR-T细胞治疗平台与经典的CAR-T不同，由罗氏创新中心、慕尼黑大学等联合开发的SAR-T(synthetic agonistic receptor T)细胞技术，表面存在一个合成的、天然T细胞不存在的受体胞外段（如EGFRVIII），胞内段则为T细胞激活结构域。 SAR受体必须在激动型双特异性抗体（下图：aE3为EGFRVIII的激动型抗体，aCD33是AML特异性抗体）存在下才能激活，随着双特异性抗体被代谢清除而失活，从而实现了SAR-T激活和毒性可控。   SART细胞治疗AML的机制（文献1） SART设计及实验数据

01

合成激动受体（SAR）、双特异性抗体构建及激活特异性研究图A为合成激动受体及双特异性抗体结构示意图。双特异性抗体参考了Roche 2+1 TCR双抗的设计理念，一个受体激动型抗体，两个肿瘤抗原结合抗体。结果显示：2+2双特异性抗体会产生off-target毒性（图E），而2+1双特异性抗体则基本没有off-target毒性，且其on-target效应强于2+2双特异性抗体（图F）。
所以受体激活只需要1价抗体，肿瘤识别使用2价抗体，2+1双特异性抗体适合此技术平台。

02

体外细胞杀伤活性SAR-T细胞、双特异性抗体和肿瘤细胞孵育30mins即可达到60-70%杀伤率，24小时达到100%的杀伤。双色细胞荧光染色，显示免疫突触的形成以及颗粒酶B（GRZb）的产生，说明细胞杀伤与SAR-T细胞激活及效应分子分泌相关。

03

SART细胞选择性和可逆的激活和aCD3-aCD33相比，aE3-aCD33的激活具有选择性，不同效靶比的滴度关系明显；而CD3抗体泛特异性活化T细胞，则滴度关系不明显(图A)。
24小时SAR-T分泌IFN-γ活性最好，随着双特异性抗体降解，48小时，72小时SAR-T分泌IFN-γ的活性降低，显示了SAR-T细胞激活是可逆的，双特异性抗体是这个开关。

04

小鼠模型中抗肿瘤活性按照图A注射SAR-T细胞及双特异性抗体，显示SAR-T细胞加aE3-aCD33组存活时间显著延长，显示了良好的抗肿瘤活性。
小结

2019年Roche等在Clinical Cancer Research发表了SART细胞技术平台。他们创新性构建了合成激活受体，以受体的激动型双特异性抗体作为活性和安全开关，可以更加方便的对T细胞过继治疗的安全性进行管控。

2020年则接着以缺乏特异性靶点的AML作为开发对象，在Leukemia发表文章，SAR-T在细胞模型和小鼠模型显示了杀伤肿瘤细胞的活性，及SAR-T激活的可逆性。期待SAR-T细胞技术平台不久之后在临床的表现。

参考文献：1.M.-R. Benmebarek et al. A modular and controllable T cell therapy platform for acute myeloid leukemia，Leukemia，https://doi.org/10.1038/s41375-020-01109-w2.Karches CH, Benmebarek M-R, Schmidbauer ML, Kurzay M,Klaus R, Geiger M, et al. Bispecific antibodies enable synthetic agonistic receptor-transduced T cells for tumor immunotherapy. Clin Cancer Res. 2019;25:5890–900.—END—版权声明/免责声明本文为授权转载文章，内容仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。版权归拥有者！衷心感谢！文中图片、视频取自网络，根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系。衷心感谢！

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