《Science》重磅！CAR-T疗法集齐对抗实体瘤2把钥匙！只杀实体瘤细胞的CAR-T疗法来袭！

作者：上海细胞治疗集团

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癌细胞真的很难杀死吗？其实并不然。癌细胞也是细胞（虽然是变异的），我们有太多的方法可以杀死它了——一杯稀释了很多倍的硫酸就可以杀死癌细胞——当然这是在体外，在体内我们就面临着巨大的问题：我们杀死癌细胞的时候可以不杀害癌细胞附近的正常细胞吗？
杀死癌细胞、不伤害正常细胞这才是关键，而这也是CAR-T疗法的初衷。CAR的由来就是找到癌细胞的特征信息（也就是特异性靶点）从而导入到T细胞体内，使得T细胞如同增加了GPS定位一样直接找到具有相同特征的癌细胞并杀死，可以说CAR-T细胞疗法诞生就是直接为了直接剿灭癌细胞。

在血液肿瘤中，我们就找到了CD19这个靶点，从而使得CAR-T细胞疗法可以在血液肿瘤治疗中大发异彩；但是在实体肿瘤治疗中，我们就遇到了2个难题，一个是找到如CD19那样的特异性靶点，一个则是破解肿瘤的微环境。而伴随着CAR-T疗法的升级，我们终于看到了CAR-T疗法对抗实体肿瘤的希望。我们先从靶点的问题入手。

肿瘤特异性靶点的问题在于：很多时候我们以为寻找到癌细胞的特异性靶点，可能在其他正常细胞上也会有少量的表达——不要看这少量的表达，这也会使得CAR-T细胞攻击到这些正常的细胞，比如之前研究人员发现了一个在结直肠癌中高表达的蛋白，但是在临床试验中却发现制造出的CAR-T细胞会攻击肺部细胞，从而引发严重的反应，这就是我们经常说的“脱靶效应”——CAR-T细胞打偏了靶子，攻击到正常的细胞。
那么问题来了：如何找到癌细胞特异性的靶点呢？这确实是一个很难解决的问题，主要是因为人体的细胞太多了，想要找到只属于癌细胞的靶点太难了，那么是否有办法解决这个问题呢？这就是这项最新发表在《Science》杂志上有望使得CAR-T疗法再进一步的新研究，这篇文章的标题为“T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold”。

图片来源：《Science》官网

可以说这个对CAR-T细胞升级的思路十分巧妙：既然设计的CAR-T细胞可以识别对应的靶点——只是这个靶点在正常细胞中也会有部分表达，那么我们就给CAR-T细胞再升级一下，让CAR-T细胞在识别的同时加一个判断标准：碰到靶点蛋白表达高的我才杀伤，低的我就跳过，那不就可以在杀死癌细胞的同时避开正常细胞了吗？

当然说起来简单，做起来难度却并不低。为了达到这个目的，来自加州大学旧金山分校的研究团队设计了一个两步识别电路，相当于给CAR-T细胞加了一个新的开关。研究人员使用一种受体——synNotch受体来检测抗原表达，而只有当该受体发现靶点高表达的时候才会激活CAR-T细胞进行繁殖并开始杀伤，从而避免误伤正常细胞的情况出现。
为了验证这种升级版的CAR-T细胞是否有效，研究人员在小鼠模型中进行了试验，在表达HER2的癌细胞和小鼠肿瘤模型中，都发现这种升级版CAR-T细胞可以有效精准地杀死高表达HER2的癌细胞，但是对于HER2低表达的正常细胞却并不会进行攻击。
至此，可以说我们已经集齐了对抗实体肿瘤的2把钥匙——找到低门槛而广泛的靶点，解决实体肿瘤微环境的抑制。

发表在《Science》杂志上的这篇新的文章为我们提供了解决特异性靶点的可能，在已知的靶点中，有很多都是肿瘤中高表达、正常细胞低表达的靶点，这些靶点都将成为我们对抗实体肿瘤的利器。
另一方面，值得一提的就是利用CAR-T细胞自表达PD-1抗体，从而有效地让CAR-T细胞打破肿瘤微环境的束缚——就在不久前，《BMJ》（《英国医药杂志》）旗下的国际一流学术期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》就发表了国际上第一篇关于用CAR-T自分泌PD-1抗体治疗实体肿瘤的临床文章，在对晚期卵巢浆液性腺癌女性患者的治疗中，利用CAR-T细胞自表达PD-1抗体帮助患者延长生存期，并且副作用更低。

推荐阅读：

患者接受治疗周期及影像学资料对比，可见治疗后肿瘤明显缩小（图片来源：参考资料3）

从前我们觉得不可逾越的大山，都在技术的进步中逐渐被跨越，当然CAR-T细胞疗法距离完全攻克癌症还有很长的道路要走，但是一个又一个新原理的发现和新技术的出现，都在不断增添我们战胜癌症的砝码。

参考资料：

1.T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold

2.A leap forward in research on CAR T cell therapy

3.αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib. JITC, 2021, 9(2):e001162. doi:10.1136/

jitc-2020-001162

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