群雄割据，抗体偶联药物（ADC）靶点新星-Trop2 争夺大战一触即发

近日，科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次疗效评估，SKB264总缓解率达41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）达70.6%。其中，5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解（ORR=60%）。安全性方面，三级以上不良事件主要包括中性粒细胞计数减少（27.78%，5/18）、白细胞计数降低（22.22%，4/18）和贫血（16.67%，3/18）。总的来说，SKB264在实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性，但目前样本量较少，仍需后续数据的支撑。

SKB264为一款TROP2 ADC，是科伦博泰ADC平台的重点品种。TROP2作为ADC领域研发的热门赛道，近年来吸引多家企业布局，包括云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物等。而ADC领域的龙头企业第一三共/阿斯利康同样深耕TROP2赛道，DS-1062全球研发已处于关键临床，国内于今年7月21日获批临床。TROP2 ADC国内大战一触即发，竞争格局如何，本文将一探究竟。

（一）Trop2 浅析

Trop2 是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。研究发现，在人体不同的组织中，Trop2表达水平不同，其中乳腺的表达水平最高。在肿瘤细胞中，Trop2的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说，Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。 

图：TROP2作用机制

（二）Trodelvy：率先上市

Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132）是全球首个上市的Trop2 ADC药物，原研为Immunomedics。Trodelvy于2020年获FDA批准上市，适应症为三阴乳腺癌（TNBC）。2021年4月，Trodelvy再次获批尿路上皮癌适应症。根据吉利德财报，2020年，Trodelvy实现销售收入达4900万美元。

从结构上看，Trodelvy由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab、马来酰亚胺连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38，DAR等于7.4。

在结构上，SN-38的运用可谓十分亮眼。SN-38为伊利替康的活性代谢物，是一款中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂，有效规避了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄等不足。通过中等毒素和高DAR的设计，Trodelvy不但保持了较高抗肿瘤的效力，而且有效降低了药物的脱靶毒性，兼顾疗效和安全性。 

图：Trodelvy结构

数据来源：Immunomedics

作为首款上市的Trop2 ADC药物，Trodelvy的临床数据十分优异。在ASCENT研究中，试验纳入108名先前至少接受过两种标准治疗进展的TNBC患者，Trodelvy实现了33.3%的客观缓解率，其中CR达2.8%，mDoR达7.7个月，mPFS达5.5个月。尿路上皮癌适应症的获批基于国际性2期单臂TROPHY研究，在112名可评估患者中，Trodelvy实现27.7%的客观缓解率，其中完全缓解率达5.4%，部分缓解率达22.3%，mDoR为7.2个月。

在国内，Trodelvy的研发及商业化权益归属云顶新耀。2021年5月，NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市许可申请，适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底获批上市。

（三）DS-1062：老将出马

DS-1062是由第一三共和阿斯利康联合研发的一款靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd，DS-1062的DAR为4。

第一三共作为ADC领域的先行者和佼佼者，不断用创造性的理念完善ADC药物的研发思路。与大名鼎鼎的DS-8201相同，DS-1062同样采用了DXd，DXd作为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂，活性为伊利替康（SN-38）的十倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。从Payload的角度，与Trodelvy相比，DS-1062的小分子药物毒性更强，对靶细胞的杀伤能力更佳。

此外，DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的设计，而是将DAR控制在4。实际上，科学界对于高DAR一向存在质疑，高DAR可能削弱药物的均一性，造成更高的毒副作用，而将DAR控制在4的水平可以有效获得药物疗效和安全性的平衡。 

图：DS-1062结构

数据来源：第一三共

目前，DS-1062重点布局了非小细胞肺癌和三阴乳腺癌适应症。在2020WCLC上，第一三共披露了DS-1062治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果。175例既往标准治疗（包括靶向药、PD-1/L1、化疗等）失败的晚期NSCLC患者接受了DS-1062单药三种剂量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治疗，其中6mg/kg组实现了21%的ORR，DCR达67%，PFS为8.2个月。

在2021年ESMO乳腺癌线上会议，研究者公布了DS-1062治疗TNBC的Ⅰ期临床数据。在21例可评价的患者中，DS-1062初步客观缓解率达43%，其中5例实现完全或部分缓解，DCR达95%。值得一提的是，研究还纳入2名先前接受过Trodelvy且疾病进展的患者。总的来说，针对TNBC适应症，DS-1062具有超越Trodelvy的潜力，但考虑到目前样本人群数量有限，后续仍需纳入更多的试验人群，以进一步确定药物疗效。

（四）国内Trop2 ADC布局：群雄割据

考虑到Trop2对于乳腺癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌等的治疗前景，国内也有一批企业重点布局了这一靶点。除了云顶新耀和科伦药业外，君实生物、诗健生物的TROP2 ADC均处于临床阶段，复旦张江的已提交IND，而石药集团、洛启生物、豪森药业等也拥有Trop2抗体专利，复宏汉霖license in日本Chiome旗下Trop2抗体中国区的商业化权益。

君实生物/多禧生物的JS108为为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂，目前处于临床Ⅰ期。2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。

诗健生物的ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，该偶联物采用创新型的高度稳定可降解的联接子，在循环中极少释放游离毒素，在肿瘤组织高度富集并快速内吞，从而有效杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。在一系列临床前研究中，ESG-401表现出优异的安全性，在高剂量的重复给药的非人灵长类GLP安全性评价中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。2021年7月21日，ESG-401获批临床。

（五）总结

Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭和转移扩散息息相关，Trop2作为广谱肿瘤标志物，市场前景广阔。近年来，Trop2 ADC药物的研发进展迅速，Trodelvy已于2020年顺利通过FDA审批上市，并于当年实现了4900万美元的销售额。进入2021年，Trodelvy再获批尿路上皮癌适应症，有望进一步拓宽销售额。

聚焦国内，云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物均深耕于Trop2 ADC，其中云顶新耀已递交上市申请，有望率先获批上市。但在热闹研发的背后，须警惕同质化风险和研发失败的风险，数十家企业的研发扎堆或导致未来商业化阶段的激烈竞争，而百奥泰的Trop2 ADC已经折戟。

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