医药公司 | Arvinas—PROTAC技术先行者

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▉ 前言

Arvinas是靶向蛋白质降解的嵌合体（PROTAC）技术(🔗点此复习)的先驱，是由PROTAC概念提出者——耶鲁大学的Craig M. Crews教授创办的全球第一个实现将此技术的药物上市的公司。PROTAC可以利用人体天然的泛素蛋白酶体体系高效的选择性的降解不可成药的治病蛋白，是一种全新的药物开发策略。

图源：https://www.arvinas.com/（左）https://mcdb.yale.edu/people/craig-crews（右）

1. 基本分析

1.1 公司简介

公司由Craig M. Crews等人于2013年1月1日创立，目前首席执行官John G. Houston，总部位于美国康涅狄格纽黑文，子公司有Arvinas Operations, Inc，Oerth Bio LLC，Arvinas Estrogen Receptor, Inc。

图源：https://www.arvinas.com/

1.2 公司技术分析

2004年Asron Ciechanover等人因发现泛素介导的蛋白降解体系而获得诺贝尔化学奖，2001年Raymond J． Deshaies教授和Craig M． Crews教授首次提出PROTAC的概念想利用小分子化合物实现体内蛋白的降解，此类化合物主要分为三部分：靶向蛋白的配体，E3泛素链接酶的配体以及连接两者的linker，当小分子到达体内由于配体和蛋白之间的亲和力可以使得靶标蛋白和E3泛素酶靠近，进而可以使得靶标蛋白被泛素化修饰，然后被体内蛋白酶体识别并降解。

PROTAC模式图 图源：XVIVO Scientific animation

相比较于传统小分子抑制剂，单抗，siRNA和CRISPR等生物学方法，PROTAC分子的优势有哪些呢？

1)、可以靶向降解体内的“不可成药蛋白“以及耐药蛋白

2)、有多种给药方式（口服、注射、灌注缓释等）

3)、可以通过血脑屏障（blood brain barrier）

4)、有组织靶向的潜力

5)、化合物在体内可以广泛分布且能工艺化合成等等。

PROTAC与其它药物的对比 图源：https://www.arvinas.com/

1.3 设计理念及思路

Arvinas公司关于PROTAC的研发方式是开创性的，首先配体的选择上，他们对E3连接酶配体的选择有丰富的经验，针对对蛋白配体他们有先进的高通量筛选以及DNA编码化合物库（DEL）; 其次在整体分子的设计方面，他们对“泛素化区“有深刻的理解，有计算模型来辅助，有先进的蛋白质组学方面知识来实现化合物的选择性；最后他们对理化性质有较好的改造方式，使得化合物能够更快的合成，据官方报道他们设计的化合物对蛋白降解有95%的成功率。

Arvinas研发流程 图源：https://www.arvinas.com/ 

Arvinas研发流程-针对研发的各个环节中涉及到的方法和技术 图源同上

1.4 主要研发管线

Arvinas主要研究肿瘤和神经退行性疾病。

其中靶向雄激素受体 (AR)用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的ARV-110和靶向雌激素受体(ER)用于治疗ER+/HER2-乳腺癌的口服药物ARV-471在PDX模型中具有显著的作用，且毒副作用小，目前已经处于临床二期。

arvinas研发管线以及相关数据信息 图源：https://www.arvinas.com/ 

神经退行性疾病的研究主要是以Tau为靶点的阿尔兹海默症和以α-syn为靶点的帕金森，目前已有PROTAC-A/B可以显著的降解Tg2508 小鼠大脑皮层中的Tau蛋白，PROTAC-1/2可以浓度依赖的降解表达人A53T的小鼠神经元周围α-syn的聚集。

arvinas研发管线以及相关数据信息 图源：Arvinas公司官网

近两年内Arvinas公司明星分子的主要发展项目及安排 图源：Arvinas公司官网

2.资本市场

2.1 融资情况

Arvinas公司经过三轮融资，目前处于IPO上市阶段，共募集到2.3亿美元，参与融资的国内的公司主要有高瓴资本。高瓴资本是一家专注于长期结构性价值投资的公司，现已在北京、香港、纽约、加利福尼亚和新加坡设立了办公室。投资覆盖医疗健康、消费与零售、TMT、先进制造、金融及企业服务等领域，帮助30多家公司成功上市，投资的上市公司遍布全球五大交易所。

图源：天眼查

2.2 合作伙伴

Arvinas公司的理念是Making the impossible, possible，他们在耶鲁大学Craig Crews 博士的开创性研究基础上，开发了一个广泛的技术平台，专注于高价值靶标，提供更有效的疗法去解决超过 80% 的耐药和 “不可成药”蛋白靶标。

他们已经陆续与行业巨头Genetech、Pfizer、Bayer、Oerth Bio开展了合作，这也从侧面证明了PROTAC的发展潜力，此外2021年8月9日 -- 英矽智能（Insilico Medicine）——一个全球领先的、利用人工智能进行靶点发现，小分子化学和临床研发的公司，宣布与Arvinas（NASDAQ:ARVN）携手开发新型PROTAC疗法。

Insilico Medicine公司主要平台（资料来源：Insilico Medicine公司官网）

PROTAC从概念提出到现在已经有二十载，随着科学家的深入研究，PROTAC已经从概念运用到体内，并且目前已有相关药物上市，我们不难发现运用这一理论可以解决许多疾病难题，它的发展是突飞猛进的，最后给大家回顾一下这二十年的发展历程，我相信靶向蛋白降解技术未来定有广阔的市场。

PROTAC发展历程 图源：Arvinas公司官网

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