罗氏、诺华和辉瑞三分天下：SMO 受体拮抗剂
刺猬信号通路 (Hedgehog signaling pathway) 是一条向胚胎细胞传递适当细胞分化所需信息的信号通路。胚胎发育过程中，胚胎的不同部位有不同浓度的 Hedgehog 信号蛋白，细胞分化和器官形成需要 Hedgehog 信号。成年后，Hedgehog 信号在某些器官中仍然活跃，被认为与调节干细胞的维持和增殖有关。
Hedgehog 信号靶点包括对细胞增殖非常重要的原癌基因和生长因子。HH 信号的失调已被证明可导致基底细胞癌和髓母细胞瘤的形成，在家族性和散发性病例中都发现了 Hedgehog 通路成分的突变。最近，小细胞肺癌和胰腺腺癌与 Hedgehog 信号有关，为这些侵袭性疾病提供了分子机制。
下图为，Hedgehog 信号通路失调导致的癌症类型汇总：
来源于，DOI: 10.1038/s41392-023-01559-5
Smoothened (SMO) 是一种 Frizzled（F 类）G 蛋白偶联受体，从苍蝇到人类都是保守的。Smoothened 是 Hedgehog 信号通路的一个重要组成部分。
在没有配体的情况下，Hedgehog 信号通路不起作用。在这种情况下，跨膜蛋白受体 Patched（Ptch）抑制了 Smoothened 的活性。转录因子 Gli 是 Hh 信号的下游成分，它通过与细胞质蛋白（包括 Fused 和抑制蛋白 Sufu）的相互作用被阻止进入细胞核。因此，Hh 靶基因的转录激活受到抑制。
当 Hedgehog 配体结合会导致 SMO 的抑制作用减弱，从而激活一个级联反应，导致转录因子 Gli 的活性形式转位到细胞核，核 Gli 可激活目标基因的表达。对 Hedgehog 通路的致癌功能非常重要的其他靶基因包括参与控制细胞增殖的基因和参与血管生成的基因等。
根据 统计，全球靶向 Smoothened 受体的药物共计24款，其中已获批上市药物3款，临床 1～3 期在研候选药物合计5款。
该靶点上的全球研发机构包括诺华、罗氏 (基因泰克)、辉瑞、礼来、默克、安进、武田等顶级药企。
适应症方面，由于上述提及的分子机制，靶向 SMO 的药物研发主要以抑制活性的拮抗剂为主，包括基底细胞癌、胰腺癌、血液肿瘤、实体瘤、原发性骨髓纤维化以及骨髓增生异常综合症等。
全球首款获批的靶向 SMO 受体的拮抗剂药物由基因泰克 (后被罗氏收购) 公司原研开发。 (GDC-0449) 一种口服活性小分子药物，通过抑制 SMO 受体活性，从而抑制 Hedgehog 信号通路，用于治疗局部晚期或转移性基底细胞癌患者。
2009年，基因泰克公司首次公布靶向 SMO 受体的拮抗剂候选药物 GDC-0449 的早期药物发现数据。
据悉，研究人员利用含有荧光素酶报告基因质粒的小鼠胚胎成纤维细胞，在 Gli 结合位点下游进行了高通量筛选。当这些细胞的 Hedgehog 信号通路受刺激时，荧光素酶的活性可以用光学方法测量。Hedgehog 信号通路拮抗剂会降低这一信号的强度，研究人员据此获得先导化合物 1。
随后的 SAR 研究，获得候选药物 GDC-0449。GDC-0449 能够在完全依赖 Hedgehog 信号通路生长的髓母细胞瘤异种移植小鼠模型中，以 12.5 mg/kg 的低剂量使肿瘤完全消退。
2009年和2012年，基因泰克团队在《新英格兰医学杂志》连续发表两篇临床研究论文，报道了 对晚期基底细胞癌的疗效和安全性。
结果表明，在33名转移性基底细胞癌患者中，独立评估的应答率为30%。在63名局部晚期基底细胞癌患者中，独立评估的应答率为43%，其中13名患者（21%）完全应答。两组患者的中位应答持续时间均为 7.6 个月。
安全性方面，30%以上的患者出现了肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、体重减轻和疲劳等不良反应。据报道，25%的患者出现了严重的不良反应；7例患者因不良反应而死亡。
2012 年 1 月，美国 FDA 批准 vismodegib 用于治疗成人基底细胞癌。此后，包括欧盟、英国、瑞士、澳大利亚等国先后批准该药上市。
全球第二款获批的 SMO 受体拮抗剂 (NVP-LDE225) 由诺华团队原研开发，用于治疗手术和放疗后局部晚期复发性基底细胞癌，或不适合手术和放疗的病例。
2010年，诺华团队首次公布靶向 SMO 受体的拮抗剂候选药物 NVP-LDE225 的早期药物发现数据。
据报道，研究人员进行了基于细胞的表型高通量筛选，发现了一种通过拮抗 SMO 受体来抑制 Hedgehog 信号通路的先导结构。通过结构-活性关系研究，发现了这款种强效特异性 SMO 受体拮抗剂 NVP-LDE225。
2011年，诺华团队发表了一份利用 NVP-LDE225 治疗痣样基底细胞癌综合征中的基底细胞癌的临床研究数据。
在这项双盲、随机、载体对照的个体内研究中，共有 8 名患有 27 个基底细胞癌的痣样基底细胞癌综合征患者接受了每天两次的 0.75% LDE225 乳霜或载体治疗，为期 4 周。0.75% LDE225 乳霜的耐受性良好，对皮肤无刺激。在 13 个接受过 LDE225 治疗的 BCC 中，3 个出现了完全反应，9 个出现了部分反应，只有 1 个没有临床反应。除了 1 例部分反应外，在 14 例治疗过的 BCC 中，载体均未产生临床反应。使用0.75% LDE225乳膏治疗NBCCS患者的耐受性非常好，并能使BCC消退，因此有可能成为目前用于该适应症的疗法的一种有吸引力的替代疗法。
2014 和 2015 年，诺华团队连续发表临床研究论文，公布了 (NVP-LDE225) 用于治疗晚期或转移性基底细胞癌患者的试验数据。
在主要疗效分析人群中，55 名接受 200 mg Sonidegib 的患者中有 20 人（36%）获得了客观应答，116 名接受 800 mg Sonidegib 的患者中有 39 人（34%）获得了客观应答。在 200 mg Sonidegib 组中，42 例局部晚期基底细胞癌患者中有 18 例（43%）通过中央审查评估获得了客观应答，13 例转移性疾病患者中有 2 例（15%）获得了客观应答。在 800 mg Sonidegib 组中，93 名局部晚期患者中有 35 人（38%）通过中央审查评估获得了客观反应，23 名转移性疾病患者中有 4 人（17%）也获得了客观反应。
与 800 mg 组相比，200 mg 组患者发生的导致中断或减少剂量或中断治疗的不良事件更少。最常见的 3-4 级不良事件是肌酸激酶升高和脂肪酶浓度升高。在 200 mg 组的 79 名患者中，有 11 人（14%）发生了严重不良事件；在 800 mg 组的 150 名患者中，有 45 人（30%）发生了严重不良事件。总体而言，200 mg sonidegib 的收益风险比能为晚期基底细胞癌患者提供一种新的治疗选择。
2015 年 6 月，美国 FDA 批准 sonidegib 用于治疗成人基底细胞癌。2021年，sonidegib 在中国大陆获批上市，也成为首款在中国获批上市的 SMO 受体拮抗剂。
继基因泰克的和诺华的 Sonidegib Phosphate 上市后，2018年，辉瑞公司的 SMO 拮抗剂药物 Glasdegib Maleate 获批上市，用于治疗急性髓性白血病患者。
2011年，辉瑞公司首次公布靶向 SMO 受体的拮抗剂候选药物 PF-04449913 的早期药物发现数据。
2015年，辉瑞公司先后公布 PF-04449913 用于治疗晚期实体瘤、骨髓性恶性肿瘤等的临床 1 期研究数据。
2018年，辉瑞公司公布 Glasdegib 联合 cytarabine 和 daunorubicin 治疗急性髓细胞性白血病或高危骨髓增生异常综合征患者的2期研究结果。
Glasdegib 先后获得美国和欧盟的"孤儿药"称号，并于2018年底获批上市，成为首款用于治疗成人急性髓性白血病的 SMO 受体拮抗剂。此后，Glasdegib 在多国获批上市，并正在用于多种临床适应症的研究。
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