【景昱-神经科学专栏】| 精神疾病的手术方法:精神外科的全球文献概述
今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第三十九期，由上海瑞金医院功能神经外科张陈诚医师翻译的来自德国科隆大学神经生理研究所等带来的“精神疾病的手术方法：精神外科的全球文献概述”，文章较长，欢迎阅读。
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目录
1.前言
1.1. 专业名词
1.2. 适应证和结果测量
2.精神外科的起源
3.前额叶白质切除时代
3.1前额叶切除术
3.2眶前脑叶切除术
3.3早期限制性手术
3.3.1 部分额叶脑白质切除术
3.3.2 选择性脑皮质毁损术
3.3.3皮质下边缘系统靶点
4.立体定向精神手术时代（1960-1990）
4.1尾状核下束切断和毁损
4.2扣带回毁损术
4.3胼胝体毁损术
4.4边缘系统白质切除术
4.5内囊前肢毁损术
4.6控制行为精神外科
4.6.1杏仁核毁损术
4.6.2下丘脑毁损术
4.6.2丘脑毁损术
5.神经调控时代（1990-2015）
5.1 扣带回毁损术和切开术
5.2 边缘叶脑白质切开术
5.3 热射频和伽玛刀内囊毁损
5.4 立体定向伏隔核毁损术
5.5 脑深部电刺激
5.5.1内囊和腹侧纹状体/伏隔核
5.5.2丘脑底核
5.5.3丘脑下脚
5.5.4 扣带回膝部及前部
5.5.5 丘脑
5.5.6 苍白球
5.5.7下丘脑
5.5.8 其它靶点
6.结论和展望
7.参考文献
摘要
改善人类行为及情感变化的脑部手术仍然是医学、精神病学、神经科学及生物伦理学中最受争议的话题之一。脑深部电刺激在神经精神病学中的快速发展，使这个领域再度成为热点。但我们还需要对它的利弊进行认真地评估：一方面要保证脑深部电刺激可以帮助到严重受损患者；另一方面，要避免不进行评估确证而过早使用脑深部电刺激的风险。在此，我们将重温该领域的生动历史，探讨它的发展现状，并藉此描绘出这种治疗最终手段——从粗糙的人工手术到多学科共同治疗——的发展云图；并将通过再次评估过去大量的病例报道以及小规模的开放或者对照试验，来描述精神外科的发展历程。本文对于不同手术的方法、原理及科学价值的探讨非常通俗易懂，即便是缺乏大量精神外科或精神病学知识的读者也会很容易理解。本文可为精神外科领域从业者和希望进一步探讨此话题的读者提供很有用的资源。
1. 前言
虽然药物治疗和认知行为干预的发展提高了对精神疾病的治疗效果，但是传统的治疗方法对于10%-30%的重型情感障碍、焦虑症及强迫症患者依旧疗效不佳[1-3]。这些病人通常患有重度抑郁症、存在自杀意念、具有慢性焦虑或反复的侵入性想法和行为，往往影响了他们正常的生活。
许多手术毁损和神经调控的方法，也就是通常所说的精神外科手术，已开始用于治疗某些难治病人。其中最著名的就是中断额叶与其它脑叶联系的额叶脑白质切除术，该技术的目的在于干扰额叶-边缘环路的异常信号。在20世纪30年代晚期，这种粗糙的用切割器械盲目插入大脑的技术非常普及，那时有强效镇静作用的药物仍仅限于巴比妥及水合氯醛。
尽管医学界很快就认识到该技术存在并发症高发性和严重副作用，但大众的热情和对于有效且廉价的精神疾病治疗方法的迫切需求导致了这种人工手术在世界各地的无差别应用。与此同时，世界各地的一些精神外科医生研发出了一种更有针对性的方法，其中一些为今天的立体定向微创手术奠定了基础。到20世纪50年代后期，第一波手术热潮被终止。当时精神外科手术大多为药物治疗所取代（图1）。在意识到部分患者无法从药物治疗中获益后，在20世纪70年代，早期改良手术方法引发了第二波立体定向手术热潮。但是随后几年公众的强烈反对几乎把这个领域推向了灭亡（图1）。这个手术在特定情况下仍有应用，但由于过去曲折的历史，仍然面临着来自大众和政府的压力。
然而，越来越多的证据表明：有相当比例的难治性精神疾病患者确实可能得益于现代精神外科手段的干预。越来越多的人意识到，这些精神疾病是由于特定大脑环路的功能障碍引起的[4]。因此，如脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）这样的新技术再次引起了精神外科的兴趣（图1）。
尽管这些新技术提供了更加可逆和适应性的治疗前景，但鉴于精神外科的历史，我们仍需谨慎考虑，特别是要强调两方面的内容：一方面，要考虑不恰当使用这些技术的风险，另一方面，是要确保帮助到严重受损患者。该领域的先驱们缺乏现有的精密仪器和结果验证措施，但他们的经验帮助定义了现代精神外科的适应症和靶点。
尽管已有大量文献阐述了精神外科的历史或现状，但很少有文献尝试对该领域中大量的医学科学文献资料进行系统地总结。这些文献资料跨越了一个多世纪，遍布40多个国家。
目前的工作目标是通过提供过去和现在的手术方法的详细综述来弥补这个缺口，便于将过去的经验整合到目前的研究进展中来。虽然还远未到完整，但本文通过：
（1）考虑大量的病例报道和小规模的开放或者对照试验以及相关的次级文献；
（2）首次提供神经精神病学的DBS靶点及适应症的综合性总结，为上述目标提供了框架和起点。
本文的讨论对于缺乏精神外科、神经病学或生物伦理学知识的读者是通俗易懂的，并且大量有关的一次和二次文献对于该领域的从业人员或致力于进一步探讨该话题的读者大有裨益。第一部分的后续部分简单阐述了术语的选择、适应症的比较以及随时间变化的结果评估方法。
1.1 术语
由于精神外科这个术语存在相关的污名，因此如“精神系统或边缘系统精神外科”这些替代词汇有时也被用来指代现代手术方法。虽然从语义上，这种概念区分是可行的，但是它很容易造成误解，即现代的手术方法与过去的手术方法截然不同。这里，这些术语可以可交换地用以表示所有精神外科干预手段，包括改变行为或情感，破坏（精神外科毁损）或选择刺激一些大脑区域（精神外科神经调控）。正如整篇文章所指出的，目前仍在使用的各种形式的微创毁损手术的确可以追溯到早期的精神外科阶段（图1和图2），DBS的大部分靶点也是采用了过去毁损手术的靶点或是受过去毁损手术的启发所得出的。
1.2 适应症和结果评估
利用统计或Meta分析评估精神外科存在很多问题，包括但不限于非同质群体研究，合适的未经治疗患者的对照研究的普遍缺乏，以及中心偏倚中的诊断不准确和时间变化。这些方面的彻底讨论不在本文范围内，但可以在其他文献中找到资料[5-6]，但需要明确一些重要的因素，包括不同时代手术前后评估的可比性。在标准化评估工具发明之前，治疗的成功率通常用术后出院率或症状变化来评估。这种评估方法已被精神总体评估量表所替代，如里克特五级精神评估量表7，它用广泛的分级法（即症状消失、明显改善、部分改善、没有变化及症状加重）来说明术后改善情况。评估通常是由外科医生自己或相关的精神科医生进行，他们的标准多变且定义不明确。这种评估方法虽然在实践中备受争议，但其本质上很少损坏客观性[6]。也似乎由于这些量表存在一定的临床有效性[8-9]，因此这种形式的原始数据将采用常见的四级量表（图表1-3），其中1级（反应）对应的评价是，“无症状”、“缓解”、“极好”或“明显改善”等；2级（部分反应）对应的评价是，“轻度”、“部分”或“中度改善”等；3级（无反应）对应的评价是，“无变化”或“无改善”等；4级（恶化）对应的评价是，“加重”或“死亡”等[a]。
表1
表2
表3
但这种简单的“点人头”的方法，显然不能代替个体手术中的关键定性分析，因此仅旨在传达一个普遍的观念，而不是用来严格地比较不同手术方法。目前手术效果更多是对原始的结果测量指标进行编译，依据症状严重程度的降低（定义为一组如Y-BOCS、HDRS-17或MADRS[b]的标准分的减少），和（或）总体改善（依据CGI或GAF[c]标准分）来进行评价（表4和5）。
表4
表5
对不同的治疗方法进行真正有效的比较必定需要可靠一致的诊断方案，这在精神外科中显然无法得到满足。早期的精神外科手术用于大量的诊断常常不太明确的疾病中。这些诊断在外科医生之间存在意见分歧，并且随着时间的推移还将发生变化，这使得手术方法之间的比较更为复杂。根据精神外科所报道的临床反应的明显差异，第一代和第二代的手术适应症（表1和表2）可大致分为两种。一是“心境障碍”（如情感和焦虑障碍），二是人格障碍（如精神分裂症、心理变态或精神病）（详见3.3节）。二代行为手术的适应症（表3）同样可依据临床反应和有无脑部结构及脑电图异常分为两类，分别为“有机疾病”和“无机疾病”（详见4.6节）。文中和图表更为详细确切地提供了包括不同类别在内的诊断概述[d]。
a. 表中仅纳入作者可获得全文并且样本量≥3的文献
b. Y-BOCS：耶鲁布朗强迫症状量表；HDRS-17：17项汉密尔顿抑郁评定量表；MADRS：蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表
c. CGI：临床总体疗效量表；GAF：大体功能评定量表
d. 见图6、8、10
2. 精神外科的起源
Alt等人提供了最早在人体中成功进行精神外科干预的现实证据。他们在法国新石器时代墓葬遗址中发现了一个成年男子的头盖骨，该头骨有多次手术操作的迹象[10]。这个保存完好的头骨展示了两个成功的环钻术：其一是颅骨顶部部分切除；另一个是利用颅骨钻孔到达颅内，从而使颅内组织暴露出来[10,11]。
环钻术后来应当在全世界更为广泛地使用过。有证据显示，世界各地的古代文明常常使用这项技术，且其并发症发病率和死亡率出奇的低。考古队在秘鲁南部的安第斯山脉地区发掘了288具人类头骨，其中有8%显示出钻孔的迹象，这其中又有一半存在证据表明有适当愈合[12]。在德国西南部发现的384个头骨也有类似的情况，这些头骨可追溯到中世纪早期，头骨钻孔8例（2.1%），其中7例有恢复和生存的迹象[13]。
对现代医学文献的调查将使我们了解到当时实施环钻术以及描述环钻术过程的信仰基础。十二世纪末，RogeriusSalernitanus在其《PracticaChirugiae（手术实践）》一书中建议躁狂和抑郁患者使用颅骨钻孔进行治疗，“使有害物质跑出去”[14]。Robert Burton则在他著名的书籍《抑郁的解剖》（1652）一书中同样提议使用颅骨钻孔，“将里面的煤烟蒸汽排出来”[15]，接着描述了一个难治性抑郁症患者在颅骨外伤后发生了症状缓解的案例[15]。后者说明了神经损伤的临床病理联系是如何促进早期手术策略的发展的，而这不可避免地要提及一个对精神外科有重大影响的类似事件——PhineasGage事件。
1948年9月13日，一个电池的过早爆炸导致一根109厘米长、3厘米厚的铁棒贯穿了一个工作了25年的佛蒙特州铁路老工人的头骨和前脑[16]。Gage在这个事故中存活下来并迅速康复了，但很快他的家人和朋友发现他的性格发生了根本性变化。John Harlow医生认为这是因为“患者在智力和动物习性间的平衡”被中断了[16]，而这引起了19世纪后半叶对大脑与行为之间进行关联研究的热潮。PaulBroca和其他人做了后续研究，阐明了不同的大脑区域具有不同的功能[17-19]，这激起了对于有可能通过精神外科手术干预治疗精神疾病的兴趣。
在1888和1889年，没有通过正规手术训练的瑞士精神科医生GottliebBurckhardt对少量“疯狂而激进”的患者进行了实验性的脑部手术。2年后，他发表了一份详细的工作报告[20]，该报告涉及额叶、顶叶和颞叶多个位点的皮层毁损，这常常被视为现代精神外科的起源。由于当时医学界大多数人强烈反对[21-22]，Burckhardt最终放弃了他的研究。后来，意大利的LeonardoBianchi[23]评估了狗和猴子损伤大脑后所产生的影响，同时德国的ErichFeuchtwanger[24]和KarlKleist[25]也已系统地分析了一战老兵的额叶损伤对其人格和情感的不同影响。
在1910年，爱沙尼亚的精神外科医生LodovicusPuusepp切断了三个双相障碍患者在额叶和顶叶之间的纤维，但他对结果不满意，一直到精神外科受到了公众认可才把结果发表出来[26-27]。20多年后，瑞士精神外科医生FrancoisOdy对一个精神分裂症患者实施了右侧前额叶切除术[28]，但他也推迟了几年才发表他的工作。1935年，第二届国际神经病学会议召开，正是这个会议使得精神外科得到了跨越性的发展。耶鲁大学生理学家JohnFulton发现切除大猩猩双侧额叶能起到镇静效果，而这个工作启发了葡萄牙神经学家EgasMoniz在人类患者上尝试类似的治疗方法[29]。他很快创造了术语“精神外科”，并成为额叶白质切除术的时代先驱。
3. 额叶白质切断术的时代（1935-1960）
虽然Moniz经常被误认为是第一个成功完成精神外科手术的人，但是他确实推广了这一领域的工作，并最终使精神外科手术在全世界积极开展起来[30]。因为Moniz不是一个训练有素的外科医生，且他的手因为痛风致畸了，所以手术是由技术娴熟的精神外科医生PedroAlmeida Lima在他的指导下完成的[22,30]。
1935年11月，他们开始了第一组共8个病人的手术[31]，在他们的额叶白质双侧注射无水酒精。该手术往往需要多次注射才能获得良好结果，因此Moniz很快决定改变方法。在后来的病例中，他们使用一种用可伸缩钢丝圈（脑白质切断器）定制而成的手术器械来切断额叶与其他脑叶的联系（图3A）。该器械可通过颅顶钻孔插入大脑，其钢丝圈会向外弯曲导致末端产生环形而毁损病灶（图3B）[31]。在4个月内，Moniz发表了一系列报道来描述他最初的20例实验，他的助手在巴黎社会心理医学大会上展示了这些成果[32-34]。与Moniz预期的相反，大家的第一反应是相当恶劣的，这与50年前Burckhardt的遭遇类似[22]。
尽管缺乏客观数据或长期评价，然而他的思想在随后几年被广泛采用，特别是在意大利，两年内就出现了首个对照研究以及数百宗案例纪录（综述见[35]）。随后，他的技术被全球40多个国家的精神外科医生不同程度地接受（综述见[36]），其中有两个是来自乔治华盛顿医学院的美国医生，他们开始在美国推广使用精神外科手术。
3.1 前额叶白质切断术
Walter Freeman和James Watts受Moniz成果的影响，在1936年开始试验进行额叶切除术[31]。但他们按照Moniz介绍的方法所做出来的结果并不理想，他们的病人会在短期内复发。他们利用碘剂和X射线造影观察了切口的平面和范围，发现实际毁损的位置差异很大[37,38]。在后来的手术过程中，他们发展和完善了自己的方法，也就是所谓的前额叶白质切除术或标准的前额叶脑白质切除术[30,31,39]。
该手术采用标准化的平刀（精密的脑白质切断器）在冠状缝水平的单侧颅骨进行钻孔（图4A）并上下转动，从而在所希望的平面上将大量额叶与边缘系统的纤维分离开来（图4B）。然后，他们通过一种钝刀（放射状刺切器）在颅骨钻孔并推入加深切口（图4B），并在对侧重复这个操作。在1942年，他们发表了200例病例的结果，显示其成功率为63%，另外23%的患者无变化，14%的患者则情况恶化或死亡[37]。根据丘脑核团退化变性的尸检研究[40,41]，Freeman认为使用前额叶白质切除术切除前额叶与丘脑的纤维联系，在“把情感过度患者的智力解放出来”中起着最重要的作用[e,37,42]。接下来的几年，多位英国和美国的精神外科医生对标准的前额脑白质切除术进行了微调[43-49]，尽管他们中的一些人对缺乏可视化控制表示严重担忧[49]。而由于这个原因，1937年由John Lyerly引进了开颅手术，并采用这种手术来降低大脑前动脉出血的风险[50-54]。
e 对接受了这些手术的病人进行现代MRI引导分析，显示其有多处白质和灰质的结构损伤，如矢状层和丘脑前束，以及眶额叶、背外侧前额叶皮质与前扣带回皮质[178]。
3.2 经眶前脑白质切除术
为了提高封闭手术的效率，Freeman最后采用了经眶前脑叶白质切除术，这个方法是由意大利精神科医生AmarroFiamberti首次采用的[55]。该手术在患者电休克后的无意识状态下进行，用类似冰锥的器械（经眶脑白质切断器）插入患者的眼睛上方，并用木槌敲击到达眶顶，然后横扫前额叶皮质（图5）[30,31]。
图5
Freeman将手术用于门诊，且任何医生可在约15-20分钟内完成这个手术[56]。他的助手兼精神外科医生Watts对这个粗糙的技术表示高度怀疑，最终放弃了他们的合作。与此同时，Freeman开始在美国访问各地的医院和精神病院，推广他的手术方法，并实施了数百例的经眶前额脑白质切除术。他后来评论道：“对于大部分外科的同事来讲，尽管他们对手术毁损病灶的准确性和对称性印象深刻，却无法接受这个手术[57]”。
尽管该手术的致命性出血及其他并发症的发生率高，但Freeman的工作是成功的，当时的流行杂志像《新闻周刊》、《时代周刊》或《读者文摘》对此进行了轰炸式的报道[29,30]。1948年，Freeman在里斯本组织了第一届国际精神外科会议，吸引了来自26个国家的人员参会[30,58]。一年以后，Moniz被授予诺贝尔医学和生理学奖，“表彰他发现了脑白质切除术在某些精神病上具有治疗价值”[59]。由于新闻的大量报道和受到Moniz诺贝尔奖科学性的吸引，不可避免地吸引了一大批患者和他们的家人申请来做这个手术[31]。
而在1949年，Freeman仍强调“必须把精神外科手术作为一种最后手段，一种绝望的治疗措施来考虑[60]”。然而在接下来的几年，他和他的同事们开始认为手术治疗在精神疾病早期是最有效果的[61,62]。且经眶脑白质切除术提供了一种经济而具吸引力的方式，它能使不安和躁狂的患者趋于平静，让这些患者更加易于管理，并且降低了对于受训人员的要求。另外，精神病院的过度拥挤及缺乏可供选择的治疗方式进一步导致了精神外科的广泛使用。于是，精神外科手术一度成为许多州立医院的一线治疗方法，并且经常是由未经培训的医生和精神科医生来实施的[30]。
3.3.早期限制性手术
随着病例数持续增多，在20世纪40年代后期发表了第一个随访研究，其表明副作用和人格改变的严重程度通常与额叶白质切除术相关是很明显的[63-71]。波士顿Lahey诊所的John Dynes 和James Poppen报道了一些用额叶白质切除术来治疗难治性疼痛的病例，他们指出其中一些术后患者往往“思维及行动迟缓……有时候毫无情绪表达”，而另外一些患者则变得“缺乏控制且情绪高涨”[72]。其他人还发现“这些患者不但没有因为他们的精神疾病而痛苦，而且似乎无法表达出任何情绪，比如快乐或其他情绪”[70]。
瑞典的精神科医生Gosta Rylander对标准脑白质切除术的术后患者进行了智力和心理测验，进一步显示了这些人的智力和抽象概括能力有明显降低[73]。最终，一些研究人员指出，使用冠状缝作为标记是不合适的[66,74]。Rowland和Mettler在大量尸检研究中确认了这一点，他们认为外侧进行颅骨钻孔与实际脑内到达的位置有相当大的差异[75]。
同样的，John Walsh提出的尸检证据也表明经眶额叶白质切除术不仅不精确而且相当不可靠，因为在打开大脑后使用脑白质切断器进行剪切动作时，容易偏移至额叶外侧部分[76]。可以查阅到的当时的医学文献的主观性和偏倚性使得是否有患者或者有多少患者从手术中实际获益变得难以回答。大不列颠控制委员会综合了相关资料发现，1000个进行了前额叶脑白质切除术的患者中，35.3%出现好转或痊愈[77]，9.3%之后有复发，持续获益的患者仅有26%。这项研究和随后Tooth和Newton对超过10000例额叶白质切除术病例的研究共同表明，人格障碍的患者（几乎完全是精神病患者）占据了手术患者的2/3（图6），且目前为止也是效果最不理想的一类患者，而心境障碍患者的术后效果则要好一些（表1）[77,78]。
因为这些研究缺乏合适的未经手术治疗的患者的对照组，他们的结果不得不与自发缓解（也就是说没有经过特定治疗）率比较，而自发缓解率也能有20%-50%（表1）。疾病的适应症，随访过程和病程的不同，同样也阻碍了研究者对不同研究进行严格比较。但总的来说，似乎没有证据表明精神外科相对于非特异性治疗有明显的优势。因此，Staudt和Zubin对文献进行全面分析表明，虽然有精神外科手术适应症的患者数量更多，但往往会被术后多年再次住院的病人的巨大人数所抵消[79]，这样，手术的一个主要优点就成了可以降低死亡率[f]。而少量用未经治疗患者做了匹配对照的研究，其中大多表明进行了前额叶白质切除术和未经治疗的患者在病程上并没有显著差异[80-83]。Freeman仍然满怀热情地使用着他一成不变的手术方法，而此时，世界各地的精神外科医生已经开始研究破坏性更小、靶点更精确的手术了（综述见84）（图7）。
f 由于精神病院卫生条件差并且过度拥挤，缺乏自理能力的精神科病人死亡率远高于普通人群。
3.3.1受限的额叶白质切除术
早期为了降低人格改变发生率所做的尝试演变成了受限的额叶白质切除术，该手术将只切除内侧额叶（双侧内侧额叶白质切除术）[85-89]。波士顿精神病院实施了一项计划，该计划比较了标准开放式前额叶白质切除术和限制性双侧额叶内侧白质切除术的长期疗效，结果表明术后5年，双侧额叶内侧白质切除术的患者工作表现更好，并且更有积极性[90,91]。
美国的William Beecher Scoville发明了一种皮质下切除的方法，该方法利用脑压板抬高额叶，然后利用气管插管切断眶额叶皮质下的神经纤维[92-95]。这个手术是通过额骨上的钻孔在直视下进行的，因此允许相对更具选择性的解剖学定位毁损。总结他们实施的共114例皮质下切除手术和33例标准化前额叶白质纤维切断术的病例，他和他在康涅狄格生活研究所的助手预计有60%的患者术后明显改善[94]。他们推荐对神经症和轻度的情感障碍患者使用眶额叶皮质下神经纤维切除术，指出“几乎不会有人格的改变”。而对于精神分裂症和严重情感障碍的患者，他们发现额叶顶部皮质下白质纤维切断术的术后效果可与标准前额叶白质切除术相提并论，但是其术后的严重副作用明显减少。其他使用相同手术方法或相关技术的人也报道了类似的结果，最著名的有英国的GeoffreyKnight [96-100]和WylieMcKissock[101]，丹麦的EduardBusch[102,103]，以及后来日本的SadaoHirose[104,105]（表1）。
在少部分病例中，Scoville还试验了一种内侧扣带回皮质下纤维切断术，Papez在1937年就已阐述了该区域在情绪中的作用。但其结果被证明更具挑战性，且伴有严重的并发症，效果也不理想[94,95]。俄勒冈退伍军人管理局医院的KennethLivingston也使用了类似的手术方法来治疗神经症及神经精神疾病[106]。他是第一个评估了是否存在安慰剂效果的医生之一。他在患者和其它医院职员不知情的情况下，对他的4个患者进行了假手术（也就是说未进行皮质毁损），并且追踪了整个术后过程，结果显示安慰组没有出现改善的迹象，直到在随访之后的几个月里进行了真正的手术[106]。
3.3.2 选择性皮质毁损术
减少不相关大脑纤维损伤的替代方式就是真正地切除和去除皮质特定部分，这与Burckhardt和Ody的前期工作是类似的。其中最极端的方式，就包括双侧额叶前部切除术（前额叶切除术）[107]，部分颞叶切除术（颞叶切除术[g]）或杏仁核周与梨状皮质切除术（海马回沟切开术）[108]。Wilder Penfield则实施了一种更受限的手术——单脑回切除术（脑回切除术），但几乎没有取得过临床成功[109-111]。一些医生包括美国的Heath和Pool[112,113]，法国的Jacques Le Beau和Ferey[114-118]，英国的Whitty及他的同事[119-121]，把这个手术改良成了皮质部分切除术，他们采取了对额叶皮质局部进行切除的方法，但与传统的额叶白质切除术相比，该手术会导致丘脑逆行性退化[112-114]。正如Lawrence Pool和他的同事所提出的，手术区域的确定广泛受限于Brodmann脑区划分本身的局限性，通常需要“经由大量的试验来改进”[113]。在治疗重性焦虑或难治性疼痛时，皮质部分切除术就需要切除包括背外侧前额叶（标准额叶局部皮质切除术），前额叶前部（额极皮质切除术）或者眶额叶，和岛叶（眶部皮质部分切除术）皮质[112-115]的灰质部分。而对于精神运动性躁动和不伴焦虑的暴力患者，这个手术选择的靶点常常是扣带回前部毁损（扣带回白质切除术）[115,117,119,122]。波兰的Stanislaw Ziemnowicz自己发明了一种手术方法——局部缺血术——即通过临时或永久性地中断血液流动以选择性毁损皮层表面[123,124]。鉴于额叶靶点需谨慎选择，皮质部分切除术迅速遭到弃用也就不足为奇，特别是因为这些手术似乎没有提供任何优于标准脑白质切除术之处（表1）。
g 是指原始文献中的颞叶内侧白质切除术
3.3.3 皮质下边缘系统靶点
第三种中断皮质-边缘系统环路中异常信号的方法是将边缘系统的中继站作为靶点。这种方法由Fulton首次提出，并认为可能是可以减少智力损伤的一种方法[6]。根据Fulton的研究成果和丘脑核退行性改变的尸检结果，EarnestSpiegel和HenryWycis研究了应用双侧丘脑背内侧核毁损术治疗精神疾病（丘脑背内侧核毁损术）的情况。为了在尽量减少损伤不相关脑组织的前提下对治疗靶点进行定位和到达，他们将做动物实验用的霍斯利-克拉克装置改装成了立体定向装置[125,126]。
电凝法中针形电极的精确制导结合了脑室造影和X射线成像的成像技术，这样就可以看到大脑内的解剖结构，并且可以利用脑电图记录电极在丘脑中的准确位置[126,127]。有少部分患者的毁损部位是在其他脑区，例如丘脑前核，下丘脑或传导疼痛的脊髓丘脑束[128-130]。尽管他们的方法很复杂，但是术后效果却与之前手术最多持平（表1），且还伴有相当多的并发症，所以这种手术方法在精神疾病治疗中很快被抛弃了[129]。然而，这种基于大脑自身标记的立体定向脑外科手术原理很快被世界各地的精神外科医生所接受或得到了进一步开发[131-134]。
法国的Jean Talairach发明了一种立体定向手术，该手术在内囊前肢水平切断前额叶皮质与背内侧丘脑之间的神经纤维[135]，从而保留了大部分丘脑前辐射。与以前的经验类似，这个手术对精神分裂症患者的治疗效果不佳，但报道称，它对焦虑障碍的治疗效果很好。在美国[136]和伊拉克[137]也有人使用了相似的手术方法，他们把丘脑-扣带回的投射纤维作为靶点（分别为丘脑-扣带回纤维束切断术和扣带回-传导束切断术）。
瑞典的LarsLeksell认识到通过急剧聚焦射线，可以得到一个单一的大剂量辐射，这样的辐射可以非侵入性地毁损病灶，因此也避免了感染或出血。在1951年，他提出了立体定向放射手术的概念，为20世纪80年代晚期伽马刀的发展奠定了基础[138]。于是，利用患者特异，微创的手术方法来治疗精神疾病的想法兴起，而以皮质下边缘系统为靶点的新手术方式在世界各地快速发展起来。然而，由于在享有盛誉的杂志上发表的一些专业文章提出精神外科本身存在固有风险和副作用，精神外科手术的广泛使用遭到了抵制[83,139-141]。最终引进的一种可行的替代治疗方案，几乎导致了精神外科的消亡。
4. 立体定向精神外科时代（1960-1990）
1954年，美国FDA批准氯丙嗪可进入临床应用，Smith、Kline和French将其以盐酸氯丙嗪为商品名打入美国市场[142]。一年之内，仅仅在美国就有2000000个患者使用了该药物，而类似的抗精神病药，抗抑郁药物和新的抗焦虑药物很快在国际市场上出现[143]。
科学界和医学界公认药物治疗经济效益好并且相对安全，这导致了精神外科领域的暂时停滞。然而，对手术方法的兴趣很快就复兴了，因为越来越多的证据表明，有些患者并不能从药物治疗中获益，或要受到药物剂量逐渐增加带来的严重副作用。与此同时，精神外科继续小规模地进行着手术，尽管很难估计实际的手术量，因为很多手术没有文献发表。根据大量的问卷调查和个人通信，ElliotValenstein估计，1971年和1976年间美国和加拿大的精神外科手术例数为400-500例，英国为200-250例，澳大利亚为83例，像印度、捷克斯洛伐克和墨西哥这样的国家则有10-61例不等[6]。
在大多数国家，患者选择的急剧变化也导致了手术数量的下降。1971和1976年，在英国进行手术治疗的患者中只有3%是精神分裂症，手术治疗主要适用的是抑郁症（42%），强迫症（22%），焦虑障碍（19%），和癫痫相关的精神障碍（8%）[6]（图8）。当时技术的改进为今天的立体定向微创治疗奠定了基础，其中一部分技术仍然在临床中有使用，只少量地改动一点手术方法。
4.1 尾状核下束切断和无名质毁损术
立体定向尾状核下束切断术（stereotacticsubcaudate tractotomy, SST）源于伦敦布鲁克总医院的GeoffreyKnight的成果，他改进了Scovilles皮质下选择性毁损无名质眶上前额边缘白质纤维的方法[144]。Knight采用了立体定向技术，他在切口最后2厘米处的双侧都放置了多个80Y放射粒子（图9）[144]。
1961年和1973年间，在一个跨学科团队寻求了所有非手术治疗而无果后[146,147]，他们在布鲁克总医院进行了约1300例的尾状核下束毁损手术，用来治疗抑郁症、强迫症、难治性焦虑145患者。Knight的接班人John Bartlett总结了该手术12年的经验，称该手术可以使40%-60%的患者在术后过上“正常或接近正常的生活”[145,148]。而根据诊断所得的不同结果，提示强迫症患者的治疗效果是33%-50%，焦虑症的效果是25%-63%，重型情感障碍的效果是34%-68%（表2）[148-150]。Knight也报道了6例巴比妥或海洛因上瘾的患者在术后缓解的病例，但是他并没有报道病人在特征或结果上的有关细节[151]。该手术在术后常见的副作用包括，可能由术后水肿引起的短暂定向障碍（10%），癫痫发作（1.6%）和自杀（1%）[147]。其术后死亡率非常低，1300例中仅出现1例，且是因为80Y误置于纹状体[145]。在1971年和1975年间，Lauri Laitinen和他的团队在芬兰使用了无名质纤维束热凝毁损的类似方法治疗了12例抑郁症患者，但是并没有提供术后结果和副作用的有关细节[152]。
4.2 扣带回毁损术
1962年，Foltz和White首次记录了Scoville采用立体定向技术切断扣带回内侧神经纤维束（扣带回毁损术）缓解焦虑和抑郁病人疼痛痛苦的手术方法[153]。后来，波士顿麻省总医院的ThomasBallantine和他的同事[154,155]利用双侧脑室造影的引导方法对扣带回神经纤维束进行热凝毁损，形成2个及以上的位于胼胝体背侧2厘米、直径约8-10毫米的毁损灶（图9）[156,157]，他们报道称情感障碍患者在术后有正面效果。这个手术方法相当安全，没有治疗相关的死亡病例，并发症仅有偏瘫（0.3%）、药物有效性癫痫（1%）、和自杀（9%[h]）。对198例病患进行了24年的回顾性随访，平均随访时间为8.6年，其中62%长期有效，且有诊断相关的不同程度的改善（表2）[158]。
扣带回毁损术对于焦虑症、情感障碍的治疗效果最好，分别是50%和41%；强迫症要相对差一些（25%），且为了达到满意结果常常需要多次手术，诸如胼胝体等周边结构也会受到影响。本研究没有发现智力受损，情感基调改变或行为和神经系统缺陷的情况[158]。
Brown和Lighthill则将扣带回前部纤维作为靶点治疗各种情感障碍和包括强迫症的焦虑障碍[159]。他们报道的100个患者中，87例在术后有临床症状的快速而显著的缓解。同样的，他们最初发表的文献中指出，至少在一些病例中，部分胼胝体受到了破坏[160]。芬兰的Laitinen对直接位于胼胝体前部和下部的扣带回膝部进行毁损手术[161,162]（综述见152），他认为只毁损强迫症患者扣带回的手术术后效果不佳，除非同时毁损胼胝体膝部[161,163]。
根据对进行了扣带回毁损术的疼痛患者的观察，患者术后无药物戒断或渴求症状[153,164]。印度的Vijay Balasubraniam团队研究了应用该手术治疗成瘾行为伴强迫症状患者的情况[165]。他们共报道了73个在1970-1976年间进行了手术治疗的阿片类或酒精成瘾病例，并认为60%-90%的病人在术后1-6年的治疗效果令人满意（例如没有复发），但是并没有提及神经生理学方面的改变[166]。
h 18例自杀失访病人术前均报告有自杀意念，13例曾企图自杀
4.3 胼胝体毁损术
基于针对胼胝体膝部进行高频电刺激或毁损所取得的良好疗效，Laitinen特异性地将这个区域作为靶点进行了手术，并称之为胼胝体前部毁损术[15]（mesolovion衍生于希腊语，意为“胼胝体”）（图9）[167]（见综述152）。短期内该手术临床疗效最好的是精神分裂症，而对抑郁症或强迫症患者几乎没有作用（表2）[162,167]。精神心理评估结果显示患者的精神运动表现、短时和长时记忆、情绪状态很快就能改善。随访平均两年后，一组心理测试显示31个不同适应症的患者在记忆和智力方面没有（与术前测试相比）缺陷并维持了改善效果[168]。根据临床随访情况，67%有害怕情绪的减轻，71%有紧张情绪的减轻，72%有焦虑情绪的减轻，而抑郁情绪的改善只有37%。
4.4 边缘系统脑白质切开术
1973年，由Desmond Kelly和他的同事提出的边缘系统切开术本质上就是双侧前扣带回毁损术和尾状核下束切开术的结合。该手术针对的是边缘系统环路（扣带回毁损术）和前额叶边缘系统投射（尾状核下束切开术）[169]。由于仅用扣带回毁损术治疗强迫症无效，而若同时损毁小型眶额叶则效果明显增加，由此该技术便应运而生[170]。该手术可以一次完成或分次完成，例如对仅仅利用扣带回毁损术而治疗效果不明显的患者可以进行尾状核下束切开术。边缘系统切开术主要在英国使用，通常情况下使用频率比扣带回毁损术或尾状核下束切开术低。术后回顾性随访了66例患者，平均随访时间为16个月，结果显示强迫症患者改善率89%，严重抑郁症患者改善率78%，焦虑症患者改善率66%[171]（图2）。在后来的回顾性配对对照研究中，其术前及术后进行了盲估，平均随访时间为10年，结果显示26个强迫症患者中术后明显改善的为38%，而未经治疗的患者对照组则无明显变化[172]。手术组和对照组在认知功能和记忆形成上并没有明显差异，除了手术患者在威斯康星卡片分类测验中提示有中度受损[172]。
4.5 内囊前肢毁损术
内囊前肢毁损术可以追溯到Talairach提出的立体定向手术[135]，而瑞典的Leksell和芬兰的Laitinen第一次在临床上使用了这种方法（综述见[152]），手术时将立体定向热凝或聚焦放射（即放疗手术）置于内囊前肢（图9）[173-175]。内囊前肢毁损术对难治性焦虑症的疗效是20%，精神分裂症的疗效是27%，效果并不理想。但是，它对50-70%的难治性强迫症患者有显著疗效[175-179]。（表2）。与内囊前肢毁损术最相关的副作用包括认知和情感障碍，有些患者会表现出认知功能的减退和情感木讷。然而，术后的脑水肿会导致这样的症状[180]，因此，这与大量的长期术后评估结果相符，即手术对人格并没有明显的长期副作用[9,181,182]。
4.6 行为精神外科
以皮层下边缘系统为靶点的手术是有争议的，目前被用于治疗多种未能明确定义的行为障碍疾病，例如攻击性、过度亢奋综合症或性偏差的疾病（图10）。许多研究者将这种方法称为镇静性神经外科手术，主要源于两个重要的观察，第一，在有意识的人类患者身上，电刺激边缘系统的一些结构可以减轻或抑制情感反应（如害怕、焦虑或攻击）[183-185]；第二，在非人类的灵长类动物和多种哺乳动物中，毁损同一区域具有相似作用[186-191]。正如Valenstein所说，大多数的动物行为实际上是非常复杂的，很难去用一些简单的标准来衡量[6]。然而，有趣的是，类似程度的不利影响在人类患者中鲜有报道，如下所述。
4.6.1 杏仁核毁损术
1961年，Hirotaro Narabayashi及同事在日本首次使用立体定向杏仁核毁损术治疗难治性的攻击或自残行为[i]。两年后，初始的66名患者中， 85%有明显改善或社会行为趋向正常化[192]。1966年，随访的40名患者中， 68%仍有持续的改善[193]。类似的试验报道，术后改善率为33%-100%，分别来自泰国的Hatai Chitanondh[194]、印度的Balasubramaniam等人[195-197]、波兰的Mempel等人[198-200]、美国的Heimburger等人[201,202]、荷兰的van Manen等人[203,204]、澳大利亚的Kiloh等人[205]、丹麦的Vaernet与Madsen[206]、苏格兰的Hitchcock和Cairns[207]（综述见[208-210]）。
在病例中，有5岁孩子做手术的，这导致接下来几年的公众抗议（见第5节）。在这些研究中，最为一致的观察结果是：杏仁核毁损术对治疗精神疾病的阴性症状疗效不佳，但对治疗明显的脑损伤或癫痫发作对应的异常行为很有效（表3）。东京大学医学院的Keijo Sano和助手在少数患者身上使用穹窿切开术（经胼胝体或立体定向穹窿切开）和上部中脑网状结构切开术（立体定向切开网状结构的延髓最头端）开展镇静手术（图9），发现了类似的结果[211,212]。尤其是前者往往会导致记忆损害，并且手术效果也不令人满意。因此，他们在1962年使用立体定向双侧下丘脑毁损术[184,213-215]。
i Masaichi Sawa于1954年发表了“徒手”使用杏仁核毁损术治疗精神分裂症病人的首例报道425
4.6.2 下丘脑毁损术
上面已经提到, Spiegel和Wycis在20世纪50年代早期已经实施了下丘脑毁损术[129,130,216]。但是，Sano团队是第一次使用较大病例来研究具有暴力、攻击性或躁狂病人[184]。为了以下丘脑后内侧的亢奋区域为靶点，他们利用神经电刺激确认交感神经最大的反应区域，然后排除这个区域的热凝毁损[212,213]。手术后，有一例患者死亡；但余下的42例患者中，95%效果显著[184]。
阿根廷的Schwarcz[217,218]和印度的Balasubramanian等人（表3）[219-221]报道：该手术对治疗严重自残、躁狂、多动症或破坏行为有类似的效果。丹麦的神外医师Quaade利用单侧立体定向热凝毁损下丘脑外侧治疗三例病态肥胖的病人，术后患者的卡路里摄入明显下降，体重暂时下降[222,223]。在1962-1976年，西德有70多例性偏离的患者接受了单侧下丘脑毁损术（通常结合毁损其他脑区，比如外侧灰结节或漏斗核部分），他们中的大多数住在监狱或被精神机构强制监禁[224-227]（综述见[228,229]）。汉堡的 47 67749 47 31920 0 0 4229 0 0:00:16 0:00:07 0:00:09 6155Müller及同事，阿根廷的Fritz Roedler及同事，洪木堡的Gerd Dieckmann及同事报道这个手术有很高的成功率，但其评价的客观性及复杂性遭到严厉评判[228,229]。
该手术可能会导致性欲的普遍减少，而不是减少某一特定的情感反应[6]。因此，Dieckmann及同事还运用单侧或双侧下丘脑毁损术治疗成瘾患者，结果显示：15名患者均有类似的性欲减退症状[230]。他们认为手术与自我控制能力的提升有关，但6个患者中有4个接受了双侧手术，术后出现了严重的并发症，如自主神经危相、缺乏冲动和视觉障碍[230]。因此，该手术可以治疗性犯罪，然而，在1977年，人们对这个手术的争论尤为激烈，最终限制外科医师做进一步的手术（见第5节）。
4.6.3 丘脑毁损术
纽约圣巴纳巴斯医院的Irving Cooper首次使用立体定向丘脑毁损术治疗抽动秽语综合症。在1962-1969年，他对6例患者实施了丘脑腹外侧核毁损术，但只报道了一例患者，并没有提供其他患者的信息[231,232]。Hassler和Dieckmann在他们开创性的论文中，具体描述了立体定向丘脑毁损术对治疗难治性抽动秽语综合症的快速效果[j]。他们报道双侧大脑半球丘脑板内核及内侧核10-14处热凝毁损后，3例患者的主观改善率为70-100%。他们后续报道了9例接受单侧或双侧手术的患者，手术的效果类似，但是没有提到随访时间[234]。然而，该手术的副作用有：人格改变、注意力集中困难、步态障碍和精神混乱[233,234]。
Cappabianca及同事报道的手术效果不理想，4个抽动症患者中术后短期有效的3个，但长期有效的只有一个[235,236]。Babel和他同事报道了最大病例数，他们对16例患者的未定带和（或）丘脑核实施单侧或双侧毁损，一些患者术后出现偏瘫或偏身抽搐[237]。俄罗斯的一篇病例报道丘脑腹外侧核毁损术的效果理想，但也提出术后会存在短暂性失语[238]。Leckman及同事报道了底丘脑毁损术后的永久并发症，他们描述了利用扣带回毁损术和丘脑毁损术治疗伴有抽动症和强迫症症状患者的命运。第二次手术扩大丘脑毁损范围后，这些患者出现持续的严重神经系统缺陷，包括言语、吞咽、步态障碍，随访术后8个月，再次出现抽动症状[239]。以上描述的大部分文章中，目标定位或确认限于外科医师的解剖经验，因此，对具体的结构区域进行损毁需要小心谨慎。从伦理的角度来看，这些手术操作被批评缺乏理论基础，是一种不恰当的干预。因此，虽然抽动症患者的症状通常是自限性的，并且症状在成年早期有所缓解。然而，非常年轻的患者却经常要接受这种不可逆的手术。也有2个病例报道利用立体定向丘脑背内侧毁损术治疗3个难治性厌食症患者，患者的症状在术后2到4年消失，并且生活质量得到明显改善[240,241]。
j 见英语翻译[426]
5. 神经调控时代（1990-2015）
在1970年，哈佛医学院的两位专家出版的一本书引起了对手术行为治疗的争论，重燃了以前公众对精神外科的尖锐批评。书的题目是《暴力和大脑》，这一充满争议的成果阐述了获得性大脑疾病对异常行为的作用，并且认为病理性攻击行为往往是由与精神运动发作相关的颞叶结构的破坏引起的[242]。作者强调暴力行为并不一定与大脑损坏相关，指出伴有异常放电活动的病理行为区域的重要性。这本书立刻引起了轰动，但是，读者仍然对额叶切除术的时代印象深刻。在20世纪70年代反正统的文化环境中，手术可以改变行为的概念，引起了政府利用手术来压制政治对手的考虑。
然而，新奥尔良杜兰大学的RobertHeath对这个想法充满质疑，因此，开展了利用手术控制显性行为和性取向的试验[243,244]。当手术使术前多动、不稳定、注意力不集中的5到13岁儿童在术后表现出“令人满意的依从性”和“持续稳定的心境”的报道浮出水面后，公众的关注度进一步提高[193，2345]。随后，在第二届哥本哈根国际精神外科学术会议上成立了国际精神外科学会[246]。为了应对公众压力，完善精神外科的科学基础，5年后，马德里第四届国际精神外科峰会批准成立国际精神外科协会[246]。
在美国，公众在国家生物医学和行为研究调查委员会对精神外科的伦理调查中的监督热情达到高峰[247]。与公众期望相反的是，尽管有频繁滥用或不合伦理的副作用，调查结果依然支持精神外科。他们鼓励精神外科作为最后的治疗方法，但不能用于未成年人、犯人或没有签署知情同意书的人[247,248]。
在德国，公众对利用下丘脑毁损术治疗性犯罪进行了公开辩论，这促使柏林联邦卫生局成立了由支持者和反对者组成的委员会。在1978年，该委员会递交了他们最终的报道，建议成立一个独立的、跨学科的咨询委员会：
（1）对以前手术的可用信息重新分析；
（2）建立可以使用手术的适应症；
（3）成立假设驱动的科学支持计划；
（4）评估有关手术的适应症和未来手术申请的知情同意权249。
尽管有这么多有利的评估，公众的反对甚至导致了精神外科被禁止或被严格限制，包括德国，日本和美国的许多州[252-253]。在20世纪80年代晚期至20世纪90年代初期，只有几个中心在坚持研究精神外科手术，包括英国[146,,158]、瑞典[176]、荷兰[176]、澳大利亚和新西兰[255]。他们每一个中心都有针对某些适应症的具体手术方法。参与手术的标准比现在更加严格，要求具有非手术治疗方法都无效的记录。而且，患者及其家属需要签订知情同意书，术前需要有详细的手术计划，也需要有多学科的评估[147]。毁损手术在目前临床实践中的普及程度还不清楚，但是，随着作为可逆性治疗手段的脑起搏器的出现，文献报道的损毁手术病例数量明显减少（图1和表4-5）。
5.1 扣带回毁损和切除术
目前，美国、苏格兰和韩国最常用的精神外科手术是立体定向前扣带回皮质毁损术（前扣带回毁损术）和（或）扣带回神经束的切除（即扣带回切除术）[157,256-261]。MRI引导下的前扣带回毁损术的许多小型试验结果（表4）和扣带回毁损术治疗不同精神疾病的回顾性分析[178]均指出，对于难治性重度情感障碍的患者，扣带回毁损术是可取的治疗手术，但对于强迫症、抽动症的效果却一般。手术的效果可能包含了边缘系统的代偿，因此，术后临床症状的改善可能出现在术后几个月[260-262]。
在1998- 2002年，圣彼得堡人类大脑研究所的神经外科医师利用双侧扣带回前部毁损术治疗348例海洛因成瘾的患者，后被俄罗斯政府叫停[263-265]。对187例病人至少随访2年的回顾性研究表明45%的患者没有复发，另有17%的患者在术后1-2个月很快复发后戒断2年以上[266]。
5.2 边缘系统脑白质切开术
很少有研究报道MRI引导下的边缘系统脑白质切开术，最近的报道也是在2008年。波士顿麻省总医院进行了两个回顾性研究，随访时间26-30个月，结果显示强迫症的疗效为36%，重度情感障碍的疗效为25-50%。中国的一项研究表明16个术后7年的重度情感障碍患者的疗效为68%（表4）。
5.3 热凝和伽玛刀内囊前肢毁损术
内囊前肢毁损术在一定程度上对强迫症患者有更好的疗效，仍然在西班牙[267]（综述见[268]）、瑞典[269,270]、巴西利亚[271-273]、加拿大[274,275]、中国[276,277]和墨西哥[278]使用，是最普遍的毁损手术方式。目前的手术形式包括：MRI引导下的以内囊前1/3为靶点的立体定向热凝毁损术（内囊前肢射频毁损术）或放疗手术[279]（伽玛刀内囊前肢毁损术）（图9）。1999-2014年开展许多开放试验中，48-92%难治性强迫症患者获得了临床改善（表4）[178]。
Lippitz等人根据长期MRI数据进行了两项毁损灶形态分析，结果显示临床效果与毁损病灶的位置和大小有关[269,280]。他们指出，在热凝或伽玛刀内囊前肢毁损术中，右侧内囊前肢的毁损体积似乎是手术疗效的决定因素[269]。这些结果与218例单侧内囊前肢毁损获益的事实证据表明：一些患者可能不需要双侧手术[281]（见5.5.1节）。内囊前肢毁损术可能的副作用包括：轻度的短暂性人格改变、认知缺陷和记忆障碍、短暂幻觉、尿失禁、癫痫发作及术后脑水肿[267,269-271,276,277]。首次使用伽玛刀毁损内囊前肢治疗强迫症的双盲随机假对照试验进一步支持了手术的效果，甚至改善了患者在某些神经心理学领域的表现[272,273,282]。然而，值得注意的是最近的研究也质疑放疗外科仅仅是更微创毁损形式的概念。研究表明：它在毁损区域保留基本功能的情况下，可能还能调节细胞功能[283,284]。
一些团队已经利用内囊前肢毁损结合扣带回毁损来治疗强迫症[285]、抑郁症[286]或难治性攻击行为[287,288]。然而，尤其是后者指征仍充满争议，因为在具有攻击行为的患者中，目前没有理由使用这些手术（不管是单独或结合应用）（讨论见[289]）。
5.4 立体定向伏隔核毁损术
众所周知，在一系列动物实验中，伏隔核对药物具有强化作用。在此基础上，Gao等人在2000年对利用立体定向双侧伏隔核射频毁损治疗阿片类精神依赖患者进行初步研究。3年后，他们发表了首批28个术后患者平均随访15个月的观察结果，报告其中约40%没有复发[290]。他们的结果发表后，这项技术很快被中国的其他神经外科医师使用。据估计，一年内有超过1000例患者接受这个手术，直到2004年这个手术被政府叫停[291]。对Gao团队手术的272例脱毒海洛因依赖患者进行的回顾性分析表明，1年内非复吸率为69.5%；然而一项对100名患者进行的全国性分析显示，5年内非复吸率为58%[291]。
Gao团队在术后MRI毁损验证的大型前瞻性研究中指出，术后4、5年的非复吸率分别是53.8%（n=78）[291]和47.4%（n=60）[292]，但并不清楚这两批病人是否是同一人群。在2007-2013年，他们扩大了手术的适应症，将该手术用来治疗酒精依赖和难治性神经性厌食症，16名酒精依赖的患者术后6个月和12个月的非复发率分别是81.8%、63.6%[293]；6名神经性厌食的患者术后12个月的体重几乎完全正常[294]。
正如在其他章节更详细地讨论的那样，在中国和俄罗斯等国家，缺乏药物政策的惩罚和缺乏替代治疗措施引起严重的怀疑，即药物依赖患者是否有自由签署知情同意书的能力。
5.5 脑深部电刺激
随着脑深部电刺激在运动障碍治疗中应用的增多[295]，它在20世纪50年代早期与立体定向精神外科的同步发展经常会被忽略。电刺激在损毁手术中经常被用于术中靶点定位[184,296]，在逐渐形成（为）毁损位置之前应用于长期植入的电极中[297-299]或者本身作为一种试验性的治疗方法[300]（综述见[301,302]）。使用长期电刺激的重要步骤是观察，高频电刺激（＞100Hz）通常导致靶区的明显抑制，从而导致一些功能性毁损。
虽然DBS在1999年前不常用于精神障碍的治疗，但此后已经大量取代了毁损手术，并且成百上千的患者已经在研究方案下接受了这种治疗。如下所述，术后可能的副作用包括
（1）手术期间并发症如出血（1.3-4%）、癫痫（0.4-2.8%）或死亡（0.4%）；
（2）硬件相关的并发症，如感染（2.8-6.1%），电极移位或迁移（5.1%）或皮肤糜烂（1.3-2.0%）；
（3）靶点和病人特异性刺激的副反应，描述如下[303]。
绝大部分情况下，手术治疗的适应症限于难治性强迫症、抽动症和重型情感障碍，也有少数的团队已将该手术用于治疗药物依赖、进食障碍或部分形式的严重自残和攻击行为。所有这些适应症在以下章节都有讨论，一系列有关DBS治疗强迫症或重度情感障碍的文献在表格5中有总结。在补充表1中可以找到DBS治疗神经精神疾病的一手数据文献完整列表（据我们所知）。
5.5.1 内囊和腹侧纹状体/伏隔核
比利时的BartNuttin团队是第一个利用高频电刺激双侧内囊前肢取代毁损手术治疗强迫症的团队。在1999年，他们报道的4例患者中有3例取得疗效[304]。这支团队后来在改进评估后进行了双盲交叉对照试验（交替刺激开/关期）的大型研究，又重现了研究结果（表5）。由于需要异常高的幅值来达到好的疗效，因此，每5到12个月需要更换刺激器电池。
根据该研究结果，以及对内囊前肢毁损术治疗病人的临床观察和解剖发现，VolkerSturm为首的德国团队特异性选择更后面的靶点，即将电极触点放到内囊前肢的腹侧及伏隔核。在4个强迫症病人的初步研究中，他们观察到单侧刺激右侧伏隔核获得了最佳效果，利用双侧伏隔核电刺激并没有进一步提高效果[305]。 Lippitz等人提出，毁损右侧半球的内囊前肢为治疗效果的决定因素，该结果与之相一致（见5.3节）。随后，Huff等对右侧伏隔核DBS效果实施了一项双盲安慰剂交叉对照研究，10例患者中至少有5例部分改善，只有一例是完全缓解[306]（表5）。Juan Barcia及同事报道了2例患者，仅仅刺激左侧伏隔核，患者强迫症状几乎完全缓解，尽管这2例患者的其他电极位于丘脑底核（见5.5.2节）[307]。
双侧内囊前肢[308-310]、伏隔核[311,312]或腹侧内囊/纹状体[k,313-317]DBS的许多OCD病例报道和小规模的开放或对照试验中也观察到了支持性结果（表5）（综述见[318-320]）。
k Greenberg等于2006年提出“腹侧内囊/纹状体”一词，是指靶点定位于内囊前肢腹侧与伏隔核的连接处
由于刺激这些靶点在治疗强迫症和伴随抑郁症状中具有抗抑郁效果[311,313,314,321,322]，它们也用于治疗难治性MAD（表5）（综述见[323,324]）。尽管在第一项开放研究中有令人鼓舞的治疗效果，但近期一项使用腹侧内囊/纹状体DBS治疗难治性抑郁症的前瞻性随机试验表明，手术患者与对照组在术后16周的疗效并没有明显差异[325]。这可能的原因包括：非对照试验出现常见的过高估计获益，或者其他的因素，例如不理想的刺激参数，定位的不一致，缺乏统计效能或随访时间不足。该研究继续开放随访24个月，观察到反应和缓解率为20%（表5）。
内囊和伏隔核DBS手术的副作用包括短暂性的悲伤，兴奋或焦虑，嗅觉或味觉敏感，言语沉默，认知或行为失抑制，持续疲劳或体重增加[326,327]。
除了强迫症和MAD，内囊和（或）伏隔核DBS曾经用于少部分病人中，治疗难治性抽动症[328-330]（综述见[331]）、神经性厌食症[294,332,333]（综述见[334,335]）和酒精[336-338]或海洛因心理依赖[339]（综述见[264,334,340-342]）。这些手术的伦理问题已经在别处讨论过了[343-347]。
5.5.2 丘脑底核
基于丘脑底核电刺激常常可以减轻伴随严重OCD的帕金森病人的强迫症状这一观察结果[348-351]，Mallet等人利用双侧丘脑底核DBS治疗强迫症[348]。在2008年，他们发表了16个患者的多中心、双盲交叉对照试验的研究结果，与假刺激组相比，真刺激组病人术后3个月的强迫症状明显可逆性减少，刺激组的神经心理功能没有明显改变[352]（表5）。
然而，其中的11个患者产生了严重的副反应，例如刺激导致的一过性伴有自杀观念的抑郁症状、幻觉或轻躁狂状态。尽管这些报道提示了丘脑底核DBS的潜在风险，但有趣的是，假刺激组的3个患者也出现抑郁和焦虑。Chabardes等人随后报道了4例患者（其中2人也参与了以上研究），至少随访6个月，其中3个患者疗效明显（Y-BOCS下降70%），1例患者有部分效果[353]。正如以上所提到的，Barcia等人在2个强迫症患者将电极植入伏隔核和丘脑底核以筛选出理想的靶点。随机应用不同的刺激模式发现，只要是双侧刺激，不管哪个靶点都会有相似的效果，对两个患者最有效的方式是左侧伏隔核和左侧丘脑底核电刺激的结合[307]。
5.5.3 丘脑下脚
Jiménez-Ponce等人报道，双侧丘脑下脚电刺激治疗强迫症可以取得良好效果，该手术靶点包含了丘脑和眶额叶皮层的纤维连接（表5）。同时，他也报道了一例难治性抑郁症的成功案例[354]。所有病人在刺激靶点下部（下丘脑前部）的过程中会出现可逆性焦虑的副反应，伴有心动过速、出汗和高血压；一例患者在刺激实际靶点上方出现了一过性意识障碍。考虑到同一研究团队开展这些研究的病人数量较少，故使用这个手术靶点时要特别谨慎。
5.5.4 扣带回膝部及前部
加拿大的Mayberg及同事首次报道，DBS刺激邻近扣带回膝下部（Brodmann25区）的白质束在治疗难治性MAD患者上取得了良好疗效[323]。该手术方法是基于功能神经影像的研究，发现这个区域与快速悲伤抑郁和抗抑郁治疗有关。紧接着他们的报道，在2005年，以该区域为靶点的小规模开放实验中的有效率为60%，其中几乎一半的患者症状消失（表5）（综述见[355,356]）。
为了研究刺激参数和临床效果之间的关系，RajamannarRamasubbu及同事采用了双盲刺激优化期和开放式随访的方法针对4个患者进行了初步研究[357]。他们报道称在3例患者中，长脉冲宽度与短期临床改善、积极的情绪反应有关；开放随访6个月后，其中2例患者出现了临床反应。西班牙DolorsPuigdemont团队报道了5例患者，6个月的随机对照试验，结果显示完全缓解。他们的数据显示，刺激组的效果明显，假刺激期间抑郁评分较高[358]。有些令人惊讶的是，针对扣带回膝部DBS治疗30例难治性抑郁症的前瞻性多中心随机研究近期中断，于是，这些支持性结果受到争议[324]。研究中断是因为术后6个月的无效分析导致研究成功的可能性较低（17.2%）。鉴于在早期扣带回膝下部DBS[323,359,360]。（特别见[361]）或扣带回毁损术[260-262]实验的早期终点和抗抑郁效果有延迟，这些结果需要长期随访进一步确认。
在2010年，Mimi Israel及同事报道了一例伴有神经性厌食症的抑郁症患者。该患者接受了扣带回膝下部的DBS治疗，术后3年完全缓解[362]。3年后，Lipsman等人报道了扣带回膝下部DBS在治疗6例患有厌食症的加拿大患者上的安全性，一期的初步研究表明，术后随访9个月，与他们以往的体重指数基线比较，其中一半患者的体重指数明显升高[363-365]。
膝下扣带回DBS的副作用包括：中度至轻度短暂记忆障碍，胃肠道症状（恶心、呕吐或腹泻）和骨骼肌（震颤、痉挛或僵硬）问题，精神变化（烦躁、易激惹）和手运动速度的短暂下降[359,366-368]。
大部分扣带回毁损术和扣带回切除术是以扣带回膝下部纤维束和扣带回皮质为靶点，近期才将这些靶点的DBS用于治疗慢性神经疼痛的情感维度（综述见[369]）。在术后随访的11例患者中，随访时间13.2个月，双侧刺激这个区域可显著改善患者的生活质量和躯体功能[370]。
5.5.5 丘脑
在1999年，Visser-Vandewalle及同事报道，一例难治性抽动症患者在经过DBS丘脑刺激后抽动症状明显减轻[371]。早在1970年，Hassler和Dieckmann就以丘脑板内核和内侧核为电极植入靶点。同一团队也报道了3例患者的病例研究，患者术后随访8个月到5年，所有的主要运动和发声抽动都完全消失[372]。
术后副反应有：3例患者出现刺激导致的镇静，2例患者性冲动改变或功能变化。以丘脑及邻近区域为DBS靶点治疗抽动症的手术在意大利[373]、法国[374.375]、中国[376]和德国[377]均有报道。2个前瞻性随机双盲对照交叉试验表明，抽动症的频率和严重性在术后1到12个月取得了明显改善[378,379]。
5.5.6 苍白球
DBS治疗抽动症的另一个靶点是内侧苍白球后腹部区域。在2002年首次短期随访的病例报道后[380]，多个临床试验都支持：双侧或单侧DBS刺激该区域可以有效治疗抽动症，并且可以改善抽动症的行为症状[375,381-384]。2个研究比较了DBS刺激丘脑和苍白球的效果，结果显示两个靶点的效果类似，并且刺激两个靶点时，抽动症的严重程度并未得到进一步改善[375,382]。一项针对5个抽动症患者的苍白球不同亚区进行刺激的系列研究表明，刺激效果最好的靶点是苍白球前内侧区[385]。
双侧苍白球内侧部DBS也用于治疗自毁容貌综合征（Lesch-Nyhansyndrome）的非自主自我伤害行为。这个适应证源于一次偶然的发现，在双侧苍白球DBS控制自毁容貌综合征患者的肌张力障碍症状时，患者的自我伤害行为也消失了[386]。到目前为止，一系列研究报道DBS刺激该区域取得了良好疗效，术后随访2.5到5年，LNS患者的运动症状得到改善，并且自残行为消失[387-389]。目前还不清楚行为影响是如何产生的：是通过治疗肌张力障碍的基底节环路调节，还是代表苍白球刺激的非特异性偶发症状。有趣的是，一项研究表明一侧导线断裂后引起了对侧的症状复发[390]。这表明，LNS患者存在单侧神经行为缺陷。苍白球DBS术后最常见的副反应包括：持续的疲劳感、一过性的恶心和焦虑症状，也有一例患者出现永久的可以耐受的左侧肢体在旋前/后的肌张力障碍[374,375,385]。
少数病例报道到，DBS刺激苍白球外侧边缘部在治疗抽动症上取得良好疗效。在非人类的灵长类动物上，使用荷包牡丹碱微刺激该区域后出现刻板动作[391,392]。Vilela Filho等人认为：抽动症是苍白球外侧和额叶过度活跃的临床表现[393]。目前为止，Brazilian研究组正在实施双盲对照试验，并取得了良好的效果，结果已经以摘要形式发表了[394,395]。更加详细的信息来自于阿根廷的一个病人，该患者接受了2年的DBS治疗[396]。开始刺激的24小时内就观察到抽动症状的改善，10天后达到改善顶峰，该患者的抽动症状整体改善率为80%。术后3个月，客观地评估了整体的抽搐严重性、焦虑、抑郁及整体功能，结果表明临床改善率术后3个月为36.4-58.8%，术后6个月改善率为36.4-82.3%。随访发现，尽管刺激2年后电池耗竭，治疗效果仍然显著，但部分效果丧失（剩余改善程度为9-82.3%）。这支持在这个区域DBS的获益，并且无刺激的情况下仍有持续影响。
5.5.7 下丘脑
基于Quaade的报道（见4.6.2节）和动物实验提出将下丘脑外侧部作为DBS治理病态性肥胖的治疗靶点（综述见[397]）。对3例患者随访35个月的初步研究表明了该手术的总体安全性，并提供了支持该手术潜在有效性的一些证据[398]。在DBS刺激下丘脑腹侧的过程中，患者的一些记忆功能也有改善[399]。
另外，已经有少数研究将下丘脑后内侧的DBS作为“紊乱行为”的恢复性治疗，包括意大利[400,401]、德国[402]和西班牙[403]。这些病例的靶向脑区与之前提过的Sano等人的立体定向射频毁损的靶点一致。有趣的是，Hernando等人报道了一例患者，在低频电刺激下丘脑时，其精神发育迟缓相关的药物难治性攻击行为得到了改善[403]，这与其他研究的高频电刺激和通常所说的DBS的作用机制形成了对比[400-402]。
目前应用的数据显示，术后副反应仅限于对单侧探测冷热刺激的阈值提高，由于交感神经兴奋作用于心血管系统导致了轻度体位性低血压[404]。然而，需要强调的是，这些手术通常作为主要约束性方法的替代治疗，应用于重症自残行为、继发于癫痫、脑损伤和（或）精神发育迟缓的攻击行为。这些患者可能缺乏报告潜在不良效果的智力或自我意识。他们同时也缺乏签署知情同意的能力，通常是他们的家人签署。鉴于攻击行为的性质，同意知情权的转让会为利益冲突带来高风险，可能触犯了病人自治主的原则。因此，当务之急是，对行为外科的新研究要保持高度警惕的透明度和伦理严谨性，尤其是没有知情同意能力的患者。
5.5.8 其他靶点
有许多其他靶点DBS的报道，但多数情况下有效性的证据仍然不充分。德国的Sartorious及其同事报道了一例难治性抑郁症的患者，术后刺激外侧缰核4个月，患者的抑郁症状消失了。缰核是边缘系统和皮层输入的重要结构，直接投射至多巴胺能，5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统[405]。
德国的Thomas Schlaepfer团队利用DBS刺激7例抑郁症患者的内侧前脑术的上外侧分支，6例取得了良好疗效[406]。后者的研究值得关注，因为抗抑郁效果出现很快，在术后刺激几天内便可观察到临床改善。术后的副作用包括头痛、视力障碍、出汗和头晕症状的增加[406]。最后，Volker Sturm团队报道了一个成功案例，他们利用DBS刺激杏仁核治疗伴有威胁生命自残行为的自闭症[407]。术后随访24个月，在刺激杏仁核的基底外侧时，患者的自闭症状和自残行为得到改善，并且没有出现不良反应。但是，刺激杏仁核的背内侧及中央部或者杏仁核上方的投射系统（包括丘脑下脚）均未获得良好疗效。很明显，本节前述伦理问题也适用于该病例。
最后，一些研究者也报道了使用神经调控来治疗难治性抑郁症的可选择靶点—硬膜外前额皮层电刺激（EpCS），双侧或单侧电极植入区域分别包括前额叶、中外侧前额叶皮质[408]或左侧背外侧前额叶皮质[409]。利用EpCS对12个患者进行单盲对照假刺激组的前瞻性可行性研究表明，刺激左侧背外侧前额叶皮质没有明显疗效，但是在实际刺激组具有良好的疗效趋势[409]。在开放性试验中，同样的研究报道了抗抑郁的治疗效果，“研究同一时间点”5例患者中有4例患者抑郁症状缓解，汉密尔顿抑郁量表评分所示改善≥50%。但正如其他文章指出的那样[410]，研究终点的结论不具有说服力，单盲的实验设计使得这个结果容易出现潜在的评估者偏差。由于缺乏副作用相关的信息，在将EpCS作为有希望治疗难治性抑郁症的治疗方法前，显然需要进一步的研究。
6. 结论和未来展望
在1935-1950年，精神外科脑白质切开术的公众认可在很大程度上是由无差异的前额叶切除术决定的，那是个渴望精神疾病治疗方法经济有效的时期。手术经常是由未经手术培训的医师设计和实施，早期的这些徒手额叶切除术是粗暴且高度变化的技术，经常会导致严重和致残的副作用。
同时，一些神经外科医师发明了更精确的手术方法，目的在于减少并发症和人格改变的发生率。他们的成果，以及病人选择的巨大改变，为目前的精神外科奠定了基础，后者是由多学科团队实践并且基于标准化量表进行评估。尽管当前大多数精神外科手术缺乏随机对照试验的I级证据，大量的II级证据探讨了其在治疗难治性强迫症和抑郁症上的安全性及有效性。有些也探讨了其他的适应证，但是它们中大部分是存在争议的，有些缺乏明确的科学原理。尽管DBS提供了一种更可逆、可调节的精神外科手术的机会，但是它在精神障碍中的应用仍处于探索阶段。
鉴于这种治疗手段的治疗机制还不明确，它对于毁损手术的优势性及长期的可逆性需要进一步的科学证明。在这样背景下，值得一提的是，过去的1/4个世纪，毁损手术被DBS快速取代，但不能认为毁损手术没有充分的风险获益比例，也不能说明DBS具有较好的风险获益比例。正如其他地方更详细地讨论的那样[411,412]，这实际上很大程度上是被早期毁损手术的遗留问题和对目前毁损手术的一些诋毁（未发现的）之间的复杂关系所驱使，同时也有DBS使用的后引起的普遍快感。尤其是后者引起了几个需要指出的重要方面。一方面，公众认为DBS明显有助于克服部分精神外科及其可逆性相关的困境，如果确认的话，可以缓解一些固有的伦理障碍。但另一方面，无端的热情可能干扰循证临床决策，并且导致患者和医师不切实际的期望。尽管适用于所有药物治疗形式，精神外科依旧存在特殊挑战，过去的事情已经证明公众感知会受到大量社会、历史、道德及文化问题的影响，可以快速转变。
感知到的安全性使得试验性DBS的手术适应证快速扩大，像攻击行为或药物成瘾，在既往毁损区域的使用是有争议的，最终导致它的衰落。虽然精神外科手术可能在严重的、难治性、威胁生命的疾病的患者身上是合理的，但必须对这些研究的科学原理、透明程度及伦理严谨性保持高度警惕，否则它们可能危及整个领域。鉴于最近可能使用DBS“塑造个人道德”[413]或增强健康主题的认知[414,415]，一些作者表示担心未来在难治性疾病以外适应证上使用DBS可能遭遇“滑坡”[412,416]。为了解决这些问题，目前已经提出许多伦理要求和指南[417-420]，最新一版是由世界神经外科医师、神经科医师、精神科医师和伦理学家共同制定[421]。
在《立体定向神经外科手术治疗精神疾病的指南共识》中，他们强调DBS治疗精神疾病的试验性，明确指出精神外科“从不应该迫于政治、法律或社会目的，而是以恢复正常功能、改善困扰和痛苦为治疗目的”。他们进一步强调了需要多学科合作，谨慎筛选具有知情同意能力的难治性患者，根据既定的等级量表进行适当的长期随访。最后，他们提出了对所有结果进行传播的必要性，包括阳性和阴性结果，以实现对安全性和有效性的平衡性评估。后者极为重要，因为过度依赖案例报告和小规模的研究，使该领域极易受到出版偏倚风险的伤害[422]。像20世纪70年代后期所建议的那样，为所有的治疗（包括试验和个案）创建一个独立全面的注册表，这依然是负责任和透明研究的先决条件之一。
7. 参考文献
【景昱-神经科学专栏】往期回顾