手术治疗脑干生殖细胞瘤丨【中华神外】2017年第五期“脑干病变”
神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科初君盛、武玉亮、孟国路、肖新如、吴震、张俊廷、张力伟在《中华神经外科杂志》2017年第五期“脑干病变”上发表的《手术治疗脑干生殖细胞瘤》，欢迎阅读。
颅内原发生殖细胞瘤是最常见的生殖细胞肿瘤，约占颅内原发生殖细胞肿瘤的70%~80%，且多发生于松果体区、蝶鞍区、下丘脑、基底节等部位[1]。脑干部位发生的生殖细胞瘤非常罕见[2]，由于脑干生殖细胞瘤缺乏特异性的症状和体征，所以术前诊断非常困难。生殖细胞瘤对放化疗极为敏感，手术的目的只是为了取活检确定诊断[3-4]。脑干内有丰富的传导系统，还有众多的神经核团；整个脑干内交错排列着网状结构，其内“充填”密度不均的神经元，是重要的植物调节中枢，调控心脏活动、循环和呼吸等功能，此外还发出冲动到大脑皮质以保持完整的意识。基于这些特点，脑干曾一度被认为是手术禁区，直到1971年，Lassiter等[5]首次提出脑干病变是可以进行手术治疗的。虽然近几年各种手术相关辅助技术极大提高了脑干区手术的成功率，但是仍存在许多手术相关并发症。对于脑干部位的生殖细胞瘤，如果术前能够准确地做出诊断，就可以有意识地防止过度切除带来的并发症。国内外对于该病的文献报告很少，包括本文描述的3例，迄今有文献报道的起源于脑干部位的生殖细胞瘤患者共23例。本文回顾分析了首都医科大学附属北京天坛医院神经外科2012年10月至2016年2月收治的3例起源于脑干的生殖细胞瘤患者，对其临床资料、影像学特点、病理学表现、治疗方法及预后等报道如下。
病例报告
例1 女，19岁。因“走路不稳伴双手阵发性麻木1个月”于2016年2月入院。神经系统检查示，双侧共济运动差，双上肢浅感觉减退。头颅MRI平扫示脑干增粗，可见类圆形长T1、T2高低混杂信号影，增强后呈不规则均匀明显强化，向后突起，第四脑室受压变形（图1A~C），幕上脑室扩大，周围见长T1、长T2信号影。弥散加权成像（DWI）显示脑干后方病变呈低信号改变。术前诊断为“脑干胶质瘤”。行枕下后正中入路肿瘤切除术，术中见肿瘤位于脑桥背侧，突向第四脑室，质软，灰红色，与脑桥组织边界不清，沿脑桥后中线切开，近全切除病变（图1D~E）。病理学诊断为生殖细胞瘤（图1F），免疫组化显示胎盘碱性磷酸酶（placental alkaline phos-phatase，PLAP）、POU结构域转录因子（OCT3/4）阳性，Ki-67 60%~80%。术后患者双眼外展不能，双侧中枢性面瘫。术后行放化疗，随访9个月至今，未见复发，并发症未能恢复。
例2 女，36岁。以“左耳聋伴走路不稳10个月，左上眼睑闭合困难2个月”于2015年4月入院。神经系统体检示左耳听力丧失，左上眼睑闭合困难，左侧鼻唇沟浅，闭目难立征阳性。头颅MRI显示，左侧孔区及桥臂分叶团块状、稍欠均匀等T1、T2异常信号影，内部可见小囊变，周边见明显水肿（图2A），增强后病变明显均匀强化（图2B~D）。术前诊断为“血管母细胞瘤”。行左远外侧入路肿瘤切除术，术中见肿瘤位于脑桥背外侧，灰白色，质韧，肿瘤包绕面听神经，与周围正常脑组织边界不清，粘连极为紧密，全切除病变。术后未出现新的症状及阳性体征。病理学诊断为生殖细胞瘤（图2E）。免疫组化PLAP、OCT3/4、CD20阳性，甲胎蛋白 （alpha-fetoprotein，AFP）、肌酸激酶 （creatine kinase, CK）阴性，Ki-67 80%。随访19个月，未见复发迹象（图2F），左侧面瘫及左侧听力丧失并发症未能恢复。
例3 男，17岁。以“视物重影1年”于2012年10月入院。神经系统检查显示，对光反应迟钝，左视时视物重影。头颅MRI显示中脑及双侧丘脑囊实性等、长T1、T2信号影，实质部分均匀明显强化，囊性部分呈不完整环形强化（图3A~D）。术前诊断“生殖细胞瘤、松果体细胞瘤、胶质瘤”可能。行左Poppen入路肿瘤切除术，术中见肿瘤位于中脑顶盖及丘脑、第三脑室内，灰红色，囊实性，囊液为黄绿色，边界不清，与周围脑组织粘连，近全切除病变。病理诊断为生殖细胞瘤，光镜下HE染色肿瘤细胞质淡染，细胞核大而不规则，核仁明显，周围可见新生血管和淋巴细胞（图3E）。免疫组化PLAP、OCT3/4阳性，CD68、AFP阴性，Ki-67 75%。术后行放化疗。随访4年至今，未见复发迹象（图3F），无新增神经系统症状，术前症状恢复。
讨论
1. 脑干生殖细胞肿瘤的流行病学特征及好发部位：生殖细胞肿瘤是发生于生殖腺或生殖腺外的肿瘤，由原始生殖细胞或多能胚细胞转型而形成，是一类异质性病变。颅内原发性生殖细胞肿瘤很少见，在西方国家，占颅内原发肿瘤的3%左右，而在亚洲东部地区可以达到10%左右[6]。颅内生殖细胞瘤好发于松果体区和鞍区等中线部位，少见于基底节、大脑半球[1]，极少见于脑干。包括本文3例在内，目前文献报道起源于脑干的生殖细胞瘤一共23例，其中中脑6例[7-11]，脑桥2例， 延髓15例[2,12-17]。颅内生殖细胞瘤平均发病年龄为16.5岁[18]，而23例脑干生殖细胞瘤患者的平均发病年龄为23.7岁，明显比松果体区、鞍上的发病年龄大（其中中脑的患者平均发病年龄为23.2岁，脑桥的平均发病年龄为27.5岁，延髓的平均发病年龄为21.9岁）[19]。松果体区生殖细胞瘤绝大多数为男性，男女比例为15 ∶1[20]，鞍上生殖细胞瘤则女性偏多。23例脑干生殖细胞瘤发病男女比为12 ∶11，其中延髓男 ∶女为6 ∶9，脑桥2例为女性，中脑6例均为男性。我们推测脑干生殖细胞瘤在中脑好发于男性，在脑桥和延髓则好发于女性。Nakajima等[16]认为，生殖细胞瘤的发病部位与性别之间的关系可能是由于在胚胎发育时期女性的前神经孔闭合延迟造成的。
2. 脑干生殖细胞瘤的临床特征及诊断：颅内生殖细胞瘤多以颅内压升高和病变部位脑功能障碍为发病表现，发生于脑干的生殖细胞瘤则多以相关脑神经麻痹和颅内压增高为主要表现，也有肢体麻木、共济失调、走路不稳等症状。影像学上脑干生殖细胞瘤很难与胶质瘤区分，两者在T1WI表现为等低信号，T2WI表现为等高信号，强化不均一，弥散程度不同。我们发现生殖细胞瘤的强化似乎比胶质瘤明显，但这不足以将两者区分开来。确诊脑干生殖细胞瘤的金标准还是病理学诊断（手术取活检、立体定向活检术）。目前，对于采用开放性手术取活检还是立体定向取活检仍存在争议，立体定向取到的肿瘤组织可能代表不了整个肿瘤的性质，极有可能是混合型生殖细胞瘤或畸胎瘤中的一部分，这对患者的治疗及预后极为重要。
3. 脑干生殖细胞瘤的治疗：关于颅内原发性生殖细胞瘤的治疗，以往的全脑全脊髓放疗虽然可以使90%以上的患者治愈，但是也伴随着巨大的内分泌和神经认知毒性反应。全脑或全脑室放疗具有等同于全脑全脊髓放疗的效果，且毒性反应相对较轻；全脑室放疗在近10年被广泛认可为标准的治疗方案[1,21-22]。对于瘤床是否需要局部调强放疗以控制肿瘤复发或播散的问题，日本学者认为，单纯全脑室放疗不会增加肿瘤复发或播散的发生率[20]。最近，化疗也逐步在生殖细胞瘤中应用，目的是减少放疗的体积和剂量，在病情控制的情况下将放疗不良反应尽可能降到最低，使患者生命质量相对更高。目前，主要有2种放疗前的化疗方案：
（1）2个疗程的卡铂和依托泊甙，之后再加1个疗程的异环磷酰胺和依托泊甙；
（2）3~4个疗程的卡铂和依托泊甙。放疗前的辅助化疗在减少放疗体积和剂量的情况下，可以有效地控制病情[23]。因脑干生殖细胞瘤非常罕见，目前国际上没有公认的治疗方案。手术的任何损伤都会给患者带来不可逆转的后果，严重影响患者的生命质量。单纯的放疗由于放疗体积和剂量较大，对于脆弱的脑干来说会带来相比大脑半球更强的毒性反应。因此，我们建议脑干生殖细胞瘤患者在确诊的前提下行放疗前辅助化疗。文献及本文报道的23例患者中， 7例行立体定向活检术，16例行手术切除，17例行放疗联合化疗，6例仅做了放疗。其中20例预后良好，延髓2例术后死于肺炎，中脑1例仅存活1个月。
参考文献
［1］ Finlay J, da Silva NS, Lavey R, et al. The management of patients with primary central nervous system (CNS) germinoma: current controversies requiring resolution［J］. Pediatr Blood Cancer, 2008,51(2):313-316. DOI: 10.1002/pbc.21555.
［2］ Shuto T, Ohtake M, Matsunaga S, et al.Primary medulla oblongata germinoma in a male patient［J］. J Clin Neurosci,2012,19(5):769-771. DOI 10.1016/j.jocn.2011.06.036.
［3］ Hu YW, Huang PI, Wong TT, et al. Salvage treatment for recurrent intracranial germinoma after reduced-volume radiotherapy: a single-institution experience and review of the literature［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012,84(3):639-647. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2011.12.052.
［4］ Chen YW, Huang PI, Ho DM, et al. Change in treatment strategy for intracranial germinoma: long-term follow-up experience at a single institute［J］. Cancer, 2012,118(10):2752-2762. DOI: 10.1002/cncr.26564.
［5］ Lassiter KR, Alexander E, Davis CH, et al. Surgical treatment of brain stem gliomas［J］. J Neurosurg, 1971,34(6):719-725. DOI: 10.3171/jns.1971.34.6.0719.
［6］ Packer RJ, Cohen BH, Cooney K. Intracranial germ cell tumors［J］. Oncologist,2000,5(4):312-320.
［7］ Matsumoto K, Tabuchi A, Tamesa N, et al. Primary intracranial germinoma involving the midbrain［J］. Clin Neurol Neurosurg, 1998,100(4):292-295.
［8］ Ben AS, Siddiqui K, Baessa S. Primary midbrain germinoma［J］. Br J Neurosurg, 2004,18(3):310-313.
［9］ Koizumi H, Oka H, Utsuki S, et al. Primary germinoma arising from the midbrain［J］. Acta Neurochir (Wien), 2006,148(11):1197-1200; discussion 1200. DOI: 10.1007/s00701-006-0872-8.
［10］ Uchino M, Haga D, Mito T, et al. Primary midbrain cystic germinoma mimicking glioma: a case with neuroendoscopic biopsy［J］. J Neurooncol, 2006,79(3):255-258. DOI: 10.1007/s11060-006-9138-9.
［11］ Maruya J, Narita E, Nishimaki K, et al. Primary cystic germinoma originating from the midbrain［J］. J Clin Neurosci, 2009,16(6):832-834. DOI: 10.1016/j.jocn.2008.08.024.
［12］ Poungvarin N, Nimmannitya J, Issaragrisil R, et al. Brainstem germinoma presenting as intermittent apnoea: a rare entity: report of one patient and review of literature［J］. J Med Assoc Thai, 1991,74(1):55-60.
［13］ Hashimoto M, Hatasa M, Shinoda S, et al. Medulla oblongata germinoma in association with Klinefelter syndrome［J］. Surg Neurol, 1992,37(5):384-387.
［14］ Sugiyama K, Uozumi T, Goishi J, et al. Germinoma of the medulla oblongata--case report［J］. Neurol Med Chir (Tokyo), 1994,34(5):291-294.［15］ Nakatsuka S, Tateishi A, Nagano T, et al. Primary extragonadal germinoma of the medulla oblongata［J］. Int J Surg Pathol, 2012,20(3):276-279. DOI: 10.1177/1066896911424489.
［16］ Nakajima H, Iwai Y, Yamanaka K, et al. Primary intracranial germinoma in the medulla oblongata［J］. Surg Neurol, 2000,53(5):448-451.
［17］ Hao S, Li D, F
45 34532 45 15536 0 0 2930 0 0:00:11 0:00:05 0:00:06 3046eng J, et al. Primary medulla oblongata germinomas: two case reports and review of the literature［J］. World J Surg Oncol, 2013,11:274. DOI: 10.1186/1477-7819-11-274.
［18］ Takano S, Yamamoto T, Ishikawa E, et al. Improvement of long-term results with neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy for central nervous system germinoma［J］. World Neurosurg, 2015,84(3):846-854. DOI: 10.1016/j.wneu.2015.06.029.
［19］ Thakkar JP, Chew L, Villano JL. Primary CNS germ cell tumors: current epidemiology and update on treatment［J］. Med Oncol, 2013,30(2):496. DOI: 10.1007/s12032-013-0496-9.
［20］ Cheng S, Kilday JP, Laperriere N, et al. Outcomes of children with central nervous system germinoma treated with multi-agent chemotherapy followed by reduced radiation［J］. J Neurooncol, 2016,127(1):173-180. DOI: 10.1007/s11060-015-2029-1.
［21］ Merchant TE, Sherwood SH, Mulhern RK, et al. CNS germinoma: disease control and long-term functional outcome for 12 children treated with craniospinal irradiation［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000,46(5):1171-1176.
［22］ Borg M. Germ cell tumours of the central nervous system in children-controversies in radiotherapy［J］. Med Pediatr Oncol, 2003,40(6):367-374. DOI: 10.1002/mpo.10285.
［23］ Schoenfeld A, Haas-Kogan DA, Molinaro A, et al. Pure germinomas of the central nervous system: treatment strategies and outcomes［J］. J Neurooncol, 2014,120(3):643-649. DOI: 10.1007/s11060-014-1599-7.
【中华神外】往期回顾
2017年第五期“名医讲堂” |精准医学时代带给脑干胶质瘤治疗的新模式
长按二维码或点击“阅读原文”进入杂志购买页面