薛胜利教授：敬畏疾病 感恩患者，不断探究更优的治疗方案

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一类恶性血液病，且中枢神经系统（CNS）为成人ALL直接浸润或复发常见受累部位之一，伴中枢浸润的成人ALL复发患者预后极差，多为多系统累及，传统治疗手段有限，目前国内外针对中枢浸润白血病的治疗仍是一大难题。

 今年10月，由国家血液系统疾病临床医学研究中心，苏州大学附属第一医院血液科与上海优卡迪生物医药科技有限公司合作开展发起的针对中枢神经系统白血病（CNS-L）的CAR-T临床研究成果发表于Translational Oncology，首次发现ssCART-19治疗CNS-L具有较高的临床安全性，且疗效显著。

近日，仁医界记者特地采访了该项研究的主要研究者苏州大学附属第一医院血液科薛胜利教授，请他分享治疗中枢神经系统白血病的临床研究和实践应用经验。

专家简介

薛胜利 教授

苏州大学附属第一医院血液内科

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

苏州大学附属第一医院临床技能中心副主任

兼任江苏省医学会血液学分会青年委员会副主任委员、中国康复医学会血液病专委会青年委员会副主任委员、江苏省血液学分会造血干细胞移植学组委员/秘书、中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组副组长、江苏省罕见病分会委员、中国医药教育协会白血病分会委员、第二届中华中医药学会血液病分会常务委员。从事造血干细胞移植、恶性血液病的临床诊疗工作19年。获江苏省卫生厅青年医师海外研修项目资助于2014-2015年期间在美国City of Hope/National Medical Center的Beckman Research Institute学习研修。获得2项国家自然科学基金面上项目及江苏省教育厅、江苏省卫生厅、苏州市卫健委、等多项资助进行血液病的诊断与治疗研究。以第一作者/通讯作者发表论文40余篇，SCI论文20篇。参与的“应用预激方案治疗特殊类型恶性血液病”、“恶性血液肿瘤个体化治疗新策略的建立和推广”及“造血干细胞移植治疗恶性血液肿瘤关键技术的优化和推广”研究项目分别获得2014年江苏省医学新技术引进奖一等奖、2015年度江苏省科学技术奖一等奖和2015年中华医学科技奖二等奖。参编国家卫健委“十三五”住院医师规范化培教材《内科学 血液内科分册》（第2版），副主编全国高校国家级规划教材配套教材《血液科临床实践（习）导引与图解》，副主编《血液病临床典型病例精品荟萃》一书。2016年获评江苏省“六大人才高峰”高层次人才培养对象及“江苏省青年医学人才”，2017年获评苏州市“姑苏卫生重点人才”，2018年获评江苏省“333工程”第三层次培养对象。

Q. 首先能否请您介绍一下开展这项临床研究的的初衷？ 

薛胜利教授：我们这次用CAR-T治疗中枢神经系统急性淋巴细胞白血病的确是有一个故事。2014年初我去美国洛杉矶的希望之城国家医学中心研修，在此之前我给一例慢粒急淋变的患者实施了异基因造血干细胞移植，这位患者当时是慢粒发生了急性淋巴细胞白血病转化，还合并有中枢神经系统的浸润。当时，我们给他实施了异基因造血干细胞移植，在移植的过程中也使用了全脊髓颅脑的照射，后来他的整个情况得到改善。 

2016年我回国以后，这个患者出现了中枢神经系统的的复发，并再次找到了我，，但是按照现有的常规治疗方案，几乎是没有更好的治疗策略和方法。所幸，CAR-T细胞治疗技术刚好在这个时候被大家逐步认识，国内外也有临床研究证实它的确是一个治疗复发难治急淋的利器。我们也关注到这种新型治疗方式，它是一种活的药物，可以在全身组织当中迁移，甚至可以进入到大脑当中发挥抗肿瘤作用。虽然也有引发中枢神经系统毒性的报道，但是我们结合患者客观个人情况，已经出现了因白血病浸润大脑出现的癫痫症状，病情非常危重，并未再过于强调CAR-T的毒副作用，建议患者实施CAR-T做最后的挽救性治疗。 

因此，我们把这个想法跟合作方上海优卡迪公司进行沟通。他们推荐优卡迪在研新型CAR-T产品——具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液（ssCART-19细胞），它结合了小干扰RNA技术与CAR-T技术，可以降低了T细胞中IL-6因子的表达，降低引发CRS/CRES发生和发展过程中的炎性因子含量，在不影响疗效的基础上，具有更高的临床安全性，比较适用于高肿瘤负荷患者的CART治疗。 

作为临床大夫我们也觉得它是非常合理的一个产品，因此决定采用作为患者挽救性的治疗措施。患者在输注CAR-T细胞后，症状逐渐好转，从癫痫、意识障碍到逐步清醒，而且没有发生非常严重合并症，这让我们非常的鼓舞。 

Q. 能否请您分享一下这项临床研究的成果和经验？

薛胜利教授：在第一个病例的启示下，我们开展了CAR-T细胞治疗中枢神经系统白血病的注册临床研究，也是全球首次在中枢神经系统白血病（CNS-L）治疗中应用具有沉默白介素6表达功能的靶向CD19基因工程化自体T细胞注射液（ssCART-19细胞）治疗CNS-L患者的安全性和有效性的临床试验。

目前我们这项临床试验已完成了3例中枢神经系统白血病患者的治疗。结果显示，在患者的脑脊液中均可以监测到大量的ssCART-19细胞，以及明显的CAR-T拷贝数的扩增，说明CAR-T细胞可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，发挥其抗肿瘤活性。回输后，患者颅内白血病细胞转阴，微小残留病灶（MRD）下降，达到完全缓解状态。

治疗过程中，患者的细胞因子释放综合征（CRS）等级均为1级，均未使用雅美罗或者激素进行CRS应对处理，更重要的是，虽然患者治疗前具有显著的中枢病灶，但在CAR-T治疗过程中未观察到严重的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这与既往报道的合并中枢的CAR-T治疗出现3-4级CRS及ICANS反应，甚至出现脑水肿致死事件的情况相比，显示ssCART-19具有较好的临床安全性。 

虽然我们研究的病例数目前还是尚少，但是已有的这些研究结果还是给出了非常积极的一些信号。后期研究显示，患者的中位生存时间超过十个月，对比已有的历史数据，这类患者的中位生存时间一般是六七个月，还是有明显的延长。我们今后还会继续进行这项研究，纳入更多的病例，给出了让患者获益更精确和直接的证据。 

▲ 图片来源：Transtional Oncology

Q.了解到您和团队近几年来运用CAR-T在治疗了五十多例复发难治性急性白血病患者，您对CAR-T临床应用前景是怎么看的？ 

薛胜利教授：我是从2016年开始接触CAR-T治疗，这四年多时间里我们一手实施了五十多例CAR-T治疗病例。从近些年的研究来看，对于复发难治的急性淋巴细胞白血病来说，CAR-T治疗是一个非常棒的治疗利器。因此，最初的时候大家对CAR-T治疗是寄予厚望，甚至当时有比较激进的观点认为CAR-T治疗可以替代异基因髓移植。 

但是目前越来越多的数据显示，虽然CAR-T治疗的确非常高效，但是相比于异基因骨髓移植来说，它目前也有自己的缺陷，有相当一部分患者会复发。所以现在大家对CAR-T治疗的观念也逐步地把它整合到现有的急性淋巴细胞白血病治疗的整个体系中去。CAR-T可能会为那些没有任何希望的患者换取异基因骨髓移植治疗的机会，甚至是已经骨髓移植过后复发的患者，也可以用CAR-T治疗得到缓解，避免患者不能耐受第二次异基因骨髓移植等。未来期待CAR-T能够进一步在基础领域和临床研究领域获得进一步疗效的提升，并解决持久性及耐药性的问题。 

而对于CAR-T治疗是否能够完全取代异基因骨髓移植，这方面的基础研究也仍在进行，比如我们是否针对性的选择那些具有干祖特征的T细胞作为CAR-T转染的细胞，发挥更持久强大的抗肿瘤作用。如果这个基础医学有望突破的话，其实大家最初对CAR-T的寄予的替代异基因骨髓移植的厚望还是有可能实现的。

Q. 现在各类肿瘤新药、新技术研发火热，您作为临床研究型医生比较看好哪些方向？ 

薛胜利教授：因为自己的研究方向是急性白血病，所以一直比较关注这个领域的研究进展和发展动态。急性白血病包括急性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病。就急性淋巴细胞白血病来说，近几年免疫靶向治疗在该领域是非常的火热，它代表了未来的一个治疗趋势和方向。其实急性髓系白血病也面临这样情况，在前面的几十年中急性髓性白血病的治疗骨架一直是基于危险度分层的巩固化疗和异基因造血干细胞移植。但是近几年，急性髓性白血病也是出现了很多的分子靶向治疗进展，所以综合来看，我认为急性白血病的未来治疗方向应该是分子靶向和免疫靶向治疗会进一步的完善现有的治疗方案或治疗骨架，以分子靶向和免疫靶向为代表的药物和技术，未来在治疗当中会发挥越来越重要的作用。 

当然，这些新技术在研究和应用过程中也存在着不少挑战。比如说对于免疫靶向治疗来说，寻找一个最理想的靶点就是非常大的挑战。现在急性淋巴白血病治疗当中，大家公认CD19是一个非常不错的靶点。但是也有研究已经提示CAR-T输注后会发生中枢神经系统的毒副作用是因为大脑当中一些血管内皮可能会少量的表达CD19抗原。 

此外，如何进一步优化CAR-T治疗疗效的持久性？免疫靶向治疗如何与现有的治疗方案进行非常合理的组合，让它发挥一加一大于二的疗效？还有靶向治疗是不是可以简单进行叠加，有没有更合理联合方案？我觉得这些都是值得深入探索的问题。 总之，当我们手头的治疗选择越来越多的时候，如何把他们进行合理的联合是未来研究的很重要的一个方向。 

Q.您从医多年，天天跟疾病和患者打交道，有什么比较深的感触吗？ 

薛胜利教授：我想作为医生首先应该要敬畏我们的对手——疾病，虽然我们现在已经有了很多治疗手段，但是我们面对的对手，特别是这种恶性血液肿瘤仍然是值得去敬畏的。因为我们只有非常尊重我们的对手，才能够研究更好与之抗衡的方案。另外，我觉得应该是感谢患者，绝大数患者都很信任医生，听从医生的治疗安排和医疗建议。医生也在治疗过程中会碰到各种问题，不断实践探索研究更好的治疗方法，进一步让这些成果受益更多的患者。对于这些积极参与临床研究的患者，我们都是心怀感恩的。 

同时，医学是一个不断往前、发展迅猛的学科，医生每年都要完成固定的继续教育不断学习新知识、掌握新技能、寻找新利器，满足患者的各种治疗需求，给患者带来最好的治疗和希望。但是医学也经常留有遗憾的，限于医学所处的时间阶段的限制性，我们很多时候对这个疾病的治疗，只能是说是站在当下对患者做了最好的选择，但是可能未来回头看的话也许做的不是最好。我希望患者都能够理解，这是医学的局限性，也是历史的局限性。

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