肺癌ALK重排耐药大揭秘，耐药后如何治疗？

ALK融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率为3%～7%。2007年，EML4-ALK融合基因被首次发现，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。目前，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的药物治疗发展迅速。 

临床研究数据显示，二代ALK-TKIs阿来替尼一线治疗后，中位无进展生存期显著优于其他方案，同时有着更好的安全性。目前，NCCN、CSCO、ESMO均一致推荐阿来替尼作为ALK+NSCLC患者的一线优先选择。

虽然二代药物可以治疗一代TKIs由于ALK活性抑制不够充分而导致的耐药，以及作为一线治疗更为有效，但是患者仍然会复发。今天，我们就与大家分享一二代ALK抑制剂耐药的机制，以及如何应对。

耐药机制

ALK-TKIs耐药机制中，ALK突变仍是主要原因，TP53突变频率也较高但无法判断用药前是否存在。

 ALK-TKIs耐药机制

ALK继发突变在二代TKIs多见

1.克唑替尼耐药样本中，L1196M和G1269A突变出现频率最高，但是只有7%和4%；

2.色瑞替尼耐药样本中，超过一半（13/24；54%）检出了ALK继发突变，其中17%的样本检出了2个以上ALK继发突变。G1202R (21%)和F1174C/L  (16.7%)突变出现频率最高。

3.阿来替尼耐药样本中，G1202R (29%)、I1171T/S(12%)、V1180L (6%)、L1196M(6%)。（左图）

4.如上图所示（右图），接受克唑替尼治疗后发生ALK耐药性突变的概率为20%，其中L1196M概率最高。而应用二代ALK TKIs治疗后，出现ALK耐药性突变的概率大大上升，最容易出现的G1202R发生率在21%-43%之间。

案例分析-ALK继发突变

一位患者出现ALK融合后，先后给与克唑替尼、Brigatinib治疗；克唑替尼治疗后出现E1210K突变，并在使用Brigatinib后E1210K丰度增加并出现新的S1206C突变。手术切除局部进展病灶，可能已经将S1206C的克隆彻底清除，不过E1210K突变可能仍然存在于微小病灶中。最终，在Brigatinib耐药后二次切除标本中检测到D1203N、E1210K两种突变（左图）。

A 治疗全程，B PET-CT，C 耐药进化模型

上皮间充质转化

案例分析-上皮间充质转化（EMT）

上皮细胞-间充质转化（EMT），是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用，其主要的特征有细胞黏附分子(如E-cadherin)表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白（Vimentin）为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。

一位ALK融合患者，先后给与克唑替尼、阿来替尼和色瑞替尼，在色瑞替尼耐药后的活检中，发现了一个恶性梭形细胞瘤，组织染色显示发生了上皮间充质转化（EMT）过程（右图：A、B）。

另外12例，有5例样本检测到间充质形态，其中有3个同时检测到ALK耐药突变（右图：C）。

耐药应对策略ALK依赖性耐药1. a.若存在ALK耐药突变，说明肿瘤仍为ALK依赖的，使用ALK抑制剂可能有效；b.若不存在ALK耐药突变，则无效。【左图：A、B为对色瑞替尼耐药，出现ALK突变的细胞系，Lorlatinib具有明显的抑制作用；C、D为对色瑞替尼耐药，不存在ALK突变的细胞系，Lorlatinib不具明显的抑制作用。】

2. 根据ALK-TKIs对于各种耐药细胞株作用研究表明，劳拉替尼可以对绝大多数的已知ALK耐药型突变有效。对于G1202R突变来说，克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼、Brigatinib和劳拉替尼的IC50分别为381.6, 124.4, 706.6, 129.5, 49.9（单位nmol/L）（PS: IC50越小，说明该药物对细胞株越敏感，＜50nmol/L一般认为敏感度较强）。（右图）

非ALK依赖性耐药

参见阿来替尼  

小  结

1. 针对ALK靶向药物不少，使用不同药物出现的耐药突变频率和频谱也不同，并且随着连续用药的进行而变化。

2.出现耐药、疾病进展后需要及时进行基因检测，临床医生可以根据不同的耐药机制选择不同的治疗方案。

3. ALK靶向药虽说也有1/2/3代之分，但每个药物对不同ALK亚型敏感度有很大的差异，在耐药后需要跳出传统的1代一2代一3代序贯模式，灵活使用。

参考资料

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0596

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