失代偿期肝硬化，习惯性使用质子泵抑制剂？

何为PPIs？

质子泵抑制剂 ：proton pump inhibitors , PPIs

质子泵的实质是H⁺-K⁺-ATP酶，为胃分泌H⁺的最终途径，它是一种存在于胃壁伸入到细胞分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，借助ATP降解供能进行H⁺、K⁺交换，特异性地将H⁺泵入胃腔，形成胃内高酸状态。

H⁺-K⁺-ATP酶抑制剂PPIs属于弱碱性的苯并咪唑类化合物，其激活需要酸性环境。

在酸性的壁细胞分泌小管内，转化为次磺酸和亚磺酰胺，后者与H⁺-K⁺-ATP酶共价结合，使酶失活，减少胃酸分泌。其与质子泵的结合牢固不可逆，因此，PPIs抑制胃酸分泌的作用强大而持久。

PPIs核心结构是吡啶甲基磺酰胺苯并咪唑衍生物，不同的PPIs在吡啶环和苯并咪唑上的取代基团不同，与H⁺-K⁺-ATP酶结合部位不同，从而导致药物的水溶性以及其他性质发生改变。

PPIs使用指征、剂量与疗程？

PPIs能有效抑制胃酸分泌,目前被全世界广泛应用于产酸过多相关性疾病。

长期大剂量使用PPIs可能会引起不同程度的不良反应 ,但对于一般人群来说是安全的。

质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)：

PPIs也被广泛地用于肝硬化患者以防治并发症或药物导致的消化系统症状 ,但是针对失代偿期肝硬化患者的使用指征、剂量与疗程并没有被明确地规定。

事实上,当有明确的治疗指征时,大部分医生在临床实践中会长期使用PPIs;在没有治疗指征时,医生也习惯性地使用PPIs做预防性治疗。

《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》也推荐PPIs作为合并胃黏膜病变或内镜治疗后的辅助治疗。

一般情况下,PPIs使用剂量为40~80mg/d,而开始使用时机与何时停用没有被明确规定,这造成了临床实践中PPIs的滥用现象日益严重。

2020年版指导原则的剂量与疗程：

使用质子泵抑制剂超过6个月的患者，应逐渐减量至停药。

对于接受标准剂量或较大剂量质子泵抑制剂的患者，每周减少50%的剂量；对于接受一日2次方案的患者，初次减量时可改为早餐前给药1次直到减至该药的最低剂量；使用最低剂量治疗1周后，即可停药。

PPIs 的不良反应

PPIs在肝硬化治疗中的益处得到肯定的同时,其疗效与不良反应又日益受到质疑与诟病。

越来越多的研究表明,长期使用 PPIs 的肝硬化患者出现中枢神经系统症状、消化系统症状、维生素B12缺乏、骨折、感染等不良反应的概率较未使用者增加。

Akter等研究显示由50例健康志愿者(20~26岁)组成的5组试验组(每组10例)分别接受某种PPIs每日最大剂量的治疗,连续服药 7 天,出现认知功能受损(包括视觉记忆、注意力、执行功能和工作规划能力减退)的发生率均高于接受安慰剂治疗的对照组,其中奥美拉唑( 40mg/d )的不良影响最显著。

PPIs抑制胃酸分泌,使肠道细菌增生,肠道中含氮产物增多,且肠蠕动减弱,导致血氨水平升高,血氨则通过侧枝循环诱发肝性脑病。

一项Meta分析显示:肝硬化及肝功能衰竭患者使用PPIs增加了肝性脑病的发病风险[OR=1.46, 95%CI=(1.22, 1.69)]。

Nardelli等对310例肝硬化患者随访观察(14.1±12.3)个月,发现PPIs使用者比非使用者更容易出现明显的肝性脑病(64%vs25%, P<0.001),总生存率更低(41%vs81%, P<0.001),证实PPIs 与肝性脑病有关,并与肝硬化患者的生存率降低有关。

试验表明,肝硬化失代偿期患者长期(>3个月)使用标准剂量PPIs(奥美拉唑20mg, 2次/d )出现腹痛、腹泻、腹胀、便秘、自发性腹膜炎、肝性脑病的发生率显著高于非肝硬化及肝硬化代偿期患者,停用PPIs同时补充益生菌后症状缓解率也低于后者。

Feedberg等对约21万人随访调查15年后发现,长期使用PPIs(>2年)的患者维生素B12缺乏症的发病率增加65%。

PPIs抑制胃酸分泌,使肠道对钙的吸收能力降低,从而增加了骨质疏松与骨折的风险。

蒋绚等将79例长期应用PPIs(疗程 >1 年,用药量为说明书常规量或半量)的患者(平均年龄63±10岁)与47例健康人进行对照显示,长期使用PPIs者髋骨骨密度有下降趋势,且按PPIs说明书服用常规量者与服用半量者相比,髋关节及腰椎发生骨质疏松的比例均高,而骨含量减少和骨密度正常的比例均低(均P<0.05 )。

胃酸过度减少使肠道菌群失调,肠蠕动障碍,炎症反应与门静脉高压症导致肠道黏膜机械屏障受损,肠壁通透性增加,增加了细菌移位的风险。

肝硬化患者侧枝循环增加,白蛋白生成减少,脾功能亢进,免疫力低下和细菌移位等均增加了自发性细菌性腹膜炎( spontaneousbacterial peritonitis , SBP )的风险 。

Janka等进行的一项5年随访观察性队列研究表明,定期常规使用PPIs与SBP的发生率及累积概率增加有关。

服用PPIs的SBP患者尤其是那些每日服用高剂量(例如潘托拉唑≥40mg/d)的患者,发生急性肾损伤的短期风险增加, 28天病死率显著增加。

PPIs的使用增加了患者感染肠杆菌的风险。

Cunningham 等对126例感染产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌的患者与126例感染非产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌的患者及126例未感染者进行了一项回顾性病例对照研究显示,感染前6个月内使用PPIs与发生肠杆菌感染显著相关。

肝功能受损时, PPIs的清除率降低,其不良反应的影响更大,已有报道将PPIs作为肝硬化患者的独立死亡危险因素。

然而,PPIs 的上述不良反应尚未受到临床医生的足够重视。

PPIs在失代偿期肝硬化治疗中的作用

肝硬化患者的胃泌素水平较正常人升高,尤其在合并肝肾综合征时更显著,除与肝脏的激素灭活能力降低有关外,还可能受肾脏排泄功能减退的影响。

肝硬化患者幽门螺杆菌感染率显著高于正常人群,这也可能促进了胃泌素水平升高。

血清胃泌素水平升高可能与肝炎肝硬化患者并发消化性溃疡直接相关。

然而,上述原因导致的消化性溃疡不能通过PPIs的治疗而好转。

2018 年欧洲肝病学会在《失代偿期肝硬化患者管理的临床实践指南》中指出,目前尚没有明确的证据表明PPIs对预防食管胃底静脉曲张或门脉高压性胃病引起的出血有益处。

肝硬化患者并发食管胃底静脉曲张、消化道溃疡、门脉高压性胃病,合并反流性食管炎,或因合并冠心病、高血压而长期应用阿司匹林、氯吡格雷等抗凝药物时,其胃黏膜屏障受损,需要PPIs治疗。

PPIs可使胃内pH提高,刺激血小板聚集,形成纤维蛋白凝块,从而提高食管胃底静脉曲张出血的疗效,这样更适用于基层医院先采用药物控制出血,后内镜治疗的现状。

梁晓华等对胃镜确诊有反流性食管炎的70例肝硬化腹水患者给予口服埃索美拉唑20mg ,每日2次(起始价量),之后根据患者症状改变调整剂量,最大剂量为 40mg ,每日2次,与不使用PPIs的330例肝硬化腹水患者相比后发现:PPIs 未增加肝功能为Child-PughA、B级肝硬化患者SBP的发病风险。

PPIs与促胃肠动力药联合使用可抑制小肠细菌过度生长。

由此可见,合理使用PPIs在失代偿期肝硬化患者治疗中有着不可或缺的作用。

临床实践中,如何使用PPIs？

许多研究表明,肝硬化患者胃壁细胞泌酸水平等同或低于正常人群,其发生机制尚不明确,可能与血流动力学改变有关,所以肝硬化患者使用PPIs的剂量与时间应比非肝硬化患者适当减少。

药师干预PPIs使用后可降低不良反应的发生率。

对于除治疗胃溃疡或有限时间内根除幽门螺杆菌外的所有适应证,低剂量PPIs通常足够,尤其是对胃壁细胞泌酸水平减少的肝硬化患者。因此,建议肝硬化患者每天使用PPIs的剂量不超过40mg。

有研究称,失代偿期肝硬化患者因使用PPIs发生不良反应时,不良反应的程度呈剂量依赖性,即与PPIs抑制胃酸的程度呈正相关。

虽然 " 无酸,无溃疡 "的说法已被广泛认可,但是胃酸也承担着杀灭肠道细菌,促进营养素(如蛋白质、铁、钙、维生素等)吸收的重要作用 。

在临床实践中,如何使用PPIs ,既使其产生可观的疗效,又避免不良反应的发生? 临床医生通过控制PPIs的使用时间与剂量或许可以解决这一问题。

2020年版指导原则指出，以下情形应在病程记录中记载应用原因:

1.超说明书适应症

2.连续应用质子泵抑制剂超过说明书规定天数

3.应用质子泵抑制剂剂量超过说明书规定剂量

4.患者已经开始进食或可以耐受经口服肠内营养制剂，仍继续使用静脉用质子泵抑制剂

5.联合或交替应用质子泵抑制剂和H2RA

6.手术前需要应用静脉用质子泵抑制剂预防应激性溃疡≥2天。

总结

综上所述,强烈建议避免超剂量或超疗程使用PPIs,避免在无明确适应证时使用PPIs,尤其是当患者肝功能严重受损时;加强监测患者的胃酸水平、胃泌素水平和肠抑胃肽水平;明确PPIs在失代偿期肝硬化患者中的使用指征、剂量与疗程。因此,临床医生应根据患者肝功能的损伤程度进行PPIs的剂量调整,严重肝功能不全时(Child-PughC级),奥美拉唑钠的给药剂量不超过20mg/d,且严格遵照不同适应证的疗程进行治疗。

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参考文献：

1.质子泵抑制剂优化应用专家共识[J].中国医院药学杂志,2020,40(21):2195-2213.

2.质子泵抑制剂预防性应用专家共识写作组. 质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)[J]. 中国医师杂志,2018,20(12):1775-1781. 

3.中华人民共和国国家卫生健康委员会. 质子泵抑制剂临床应用指导原则(2020年版)

4.刘双,赵东强. 失代偿期肝硬化治疗中存在的几个问题[J]. 临床荟萃,2020,35(7):647-652.