李春蕊教授：多发性骨髓瘤的CAR-T疗法临床研究

多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。目前为止仍然无法被完全治愈。大部分患者最终都会复发，其治疗仍然面临很大挑战。近几年来，以CAR-T疗法为代表的细胞治疗研究在国内外取得了很多突破进展，给复发难治的血液肿瘤患者带来了希望。

为此，仁医界记者特地采访了华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任李春蕊教授，针对CAR-T治疗多发性骨髓瘤相关内容进行分享。

专家介绍

李春蕊 教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科主任医师博士生导师

专业方向恶性血液疾病的细胞治疗及浆细胞疾病

中华医学会肿瘤学分会 青年委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

湖北省医学生物免疫学会细胞治疗专委会 副主委

CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员

湖北省医学生物免疫学会血液分会 副主委

国际骨髓瘤协会会员、ASH 会员、EHA 会员、ASCO 会员

主持三项国家自然基金项目；多次代表团队在包括 EHA、ASH 及 IMW 等国际会议上就 CAR T 研究工作进行口头发言；发表百余篇论文，以一作或者通讯作者发表包括 Blood，Clinical and Translational Medicine，Journal of Hematology & Oncology 等在内的 SCI 论文 20 篇。

仁医界：国内多线治疗后复发/难治性多发性骨髓瘤（rr MM）的临床治疗现状如何？能否主要和我们分享一下（rr MM）的免疫治疗策略？这些免疫治疗策略各自有哪些特点？

李春蕊授：MM是第二大常见的血液恶性肿瘤，近年来，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等多种新型药物及治疗手段的问世患者的生存得到了极大的提高。然而，到目前为止，MM仍无法被完全治愈；复发是患者与医生都需要面对的问题。

对于经2线及以上线数治疗后复发难治性的患者，2021年IMWG指南首先推荐采用之前没有用过的药物，如Isa-Pd，DKd，DPd或Isa-Kd等。其他可以采用的药物包括已经获批的如Selinexor、HDAC抑制剂及靶向BCMA的抗体偶联药物（ADC）GSK2857916等，以及处于研究阶段药物：如美氟芬（首创的肽-药物结合物）、抗BMAC CAR-T细胞或双特异性抗体，Vetenoclax用于t(11;14)或BCL2高表达。

到目前为止，国内能够选择的药物非常有限：目前临床上能够可及到的治疗药物包括：

1）CD38单克隆抗体；使用方便，除了输液反应发生率略高，其他不良反应可控，与其他药物联合使用在复发难治患者中取得了不多的疗效；但是对于部分极高危患者及髓外患者疗效欠佳；

2）许多医院开展了靶向BCMACART治疗复发难治MM的研究，对于符合入组条件的患者而言，是一个不错的选择。与其他免疫治疗相比，疗效较好，但是只有部分患者可以入组，制备需要时间。

仁医界：与抗体药物（双抗、ADC）相比较，CAR-T细胞治疗产品在攻克（rr MM）上有哪些优势?

李春蕊教授：BCMA广泛存在于多发性骨髓瘤细胞表面，是多发性骨髓瘤一个非常热门的免疫治疗靶点。当前针对该靶点开发的免疫疗法主要分为3大类：嵌合抗原受体T细胞疗法、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）。从既往已经发表的文章及各大国际会议的报道中，可以发现大多数的细胞疗法通常比双特异性抗体药物及抗体药物偶联物更有效。

葛兰素史克（GSK）的抗体偶联药物（ADC）获得美国FDA批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗，但其视力损伤不良反应引发人们的担忧。传统的CAR-T必须针对每位患者进行定制，双特异性抗体药物可实现大规模生产，与传统的CAR-T相比，双特异性抗体的生产和管理更容易。

仁医界：当前，百时美施贵宝（BMS）和bluebird bio（蓝鸟）联合开发的用于治疗（rr MM）的BCMA CAR-T产品Abecma已经获得FDA批准上市。国内BCMA CAR-T疗法的临床试验也正在进展中，请问BCMA CAR-T治疗（rr MM）的疗效如何？能否结合您在第26届欧洲血液学年会（EHA）上“全人源BCMA CAR-T（CT-103A）治疗RRMM的临床研究”的口头报告谈一谈？

李春蕊教授：CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，通过基因工程技术将T细胞改造成CAR-T细胞，可专门识别体内肿瘤细胞，高效杀瘤。以BCMA为靶点的CAR-T治疗在MM领域取得了较好的疗效，大约33-100%的RRMM患者在接受BCMA CAR-T后可获得治疗反应。与其他治疗手段相比，CAR-T疗法是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

CT-103A是全人源靶向BCMACAR T，目前已经纳入“突破性治疗药物品种”。前期在同济医院血液科开展的IIT的研究数据已经在最新一期的blood杂志上发表。ORR高达100%；约72.2%的患者达到了CR/sCR，无髓外浸润患者1年的PFS为79.1%，血液学毒性是最常见的不良事件；70.6%的患者出现1级或2级细胞因子释放综合征。未观察到神经毒性，CAR T在体内的持续时间的中位数为307.5天。只有1名患者的出现了抗药物抗体阳性。

这次我们在EHA上报道了IIT及1b期的部分数据，共包括了全国7个中心的35例患者，其中29例为高危细胞遗传学，截止到2021年5月1日，CT-103A输注后的中位随访时间为291天(21-954天）。

疗效方面：ORR为97.1%，≥VGPR为82.9%，≥CR为57.1%；34例进行MRD检测的患者均为MRD阴性。安全性方面：32例(91.4%)发生了CRS，大多数患者为0-2例的(85.7%)仅1例发生了2级ICANS（一过性意识水平下降）。

目前本研究已经进行到关键性注册II期，对于既往经过至少三线治疗病情仍进展的多发性骨髓瘤患者是一个很好的选择。

仁医界：BCMA CAR-T治疗（rr MM）的局限性有哪些？针对这些局限目前有哪些相对应的策略？

李春蕊教授：以BCMA为靶点的CAR-T治疗在MM领域取得了较好的疗效，但是现阶段CAR-T的治疗还面临一系列的挑战。比如：

1）由于抗原逃逸等多方面的因素，治疗后存在疾病复发的问题，目前对于CAR-T治  疗来说，实现持久缓解仍是一个巨大的挑战；

2）CAR-T细胞治疗过程中会产生毒副作用如CRS与ICANS以及脏器毒性等；

3）脱靶效应等会导致机体免疫力下降，从而引起感染如病毒、细菌及真菌等感染的  发生；

4）细胞免疫治疗急需规范化的问题。包括CAR-T细胞制剂制备质量管理规范、医疗  机构管理嵌合抗原受体T细胞治疗产品临床应用的规范及医务人员对接受CAR T治       疗患者的规范化全程管理。

仁医界：骨髓瘤患者在接受抗BCMA CAR-T治疗后全程中存在感染的高危因素有哪些？应该如何识别与早期发现感染风险？

李春蕊教授：骨髓瘤患者在接受抗BCMA CAR-T治疗全程中均存在感染的高危因素，主要如下：

1）复发难治患者大多身体基础状况差，合并症多；

2）针对BCMA等靶点的CAR-T也会清除正常B细胞，使患者的免疫功能进一步下降；3）预处理使用的药物可导致的粒细胞缺乏；

4）处理CRS使用到的激素及妥珠单抗也会使感染增加。

CAR-T回输后一旦发生高热，需要早期识别是感染还是CRS或者二者合并存在。除了积极寻找病原学证据外，建议同时联用广谱、强效的抗生素治疗。病原微生物二代测序 (mNGS) 是一种较好的手段，在早期具有较好的参考价值。另外CRS 的正确分级与处理也非常重要。

附采访音频：

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