科普 | 干细胞疗法将为帕金森病患者带来新希望

撰文│茉　茉

编辑│李佳潞

审校│汤红明

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本文转载自公众号：干就有未来

全文约2600字，预计阅读8分钟

2023年11月21日，日本厚生劳动省批准了一款由韩国成体干细胞研究机构Biostar研发的干细胞技术，是通过静脉注射1.5亿至2.5亿个脂肪来源的干细胞、并将5,000万个细胞注入脊髓腔的联合给药方式，有望提高治疗帕金森病的有效性，并于2023年12月在东京新宿诊所开始治疗。

PD是什么？

帕金森病（PD）又叫“震颤麻痹”，属于一种中枢神经系统退行性疾病，主要由于黑质多巴胺能神经元进行性丢失所致。

全世界：约1000万人！

中国：约300多万人！

每年新发病：10万人以上 ↑

PD有哪些常见症状？

在PD早期,主要表现为：

1. 静止性震颤

静止性震颤是PD的典型症状之一。这种震颤通常始于一侧肢体，如手臂或腿部，然后在身体的其他部位逐渐出现。患者在安静状态下，震颤最为明显，而运动后或用力和精神紧张时会加重。

2. 运动迟缓

PD患者的动作往往变得不协调，这是由于控制肌肉的神经元受损所致。患者可能发现他们不能很好地完成一些日常动作，如写字、系鞋带或从椅子上站起。此外，面部肌肉也可能受到影响，导致笑容减少或消失。

3. 肌强直

肌强直是PD的另一个早期症状。患者可能会感到肌肉紧绷、僵硬和疼痛，尤其是关节和背部。这种僵直感在早晨起床时最为明显，并可能随着活动的增加而减轻。

4. 姿势步态障碍

PD患者可能会出现感觉障碍，包括疼痛、触觉和温度感觉的改变。有些患者还可能出现平衡感和方向感的丧失。

5. 非运动症状

这些症状可能包括失眠、多梦、噩梦和夜间惊叫等。患者的自主神经系统可能会受到影响，导致便秘、尿频、流汗异常和性功能减退等问题。近半数的PD患者会出现抑郁或焦虑等精神障碍。这些症状可能包括情绪低落、失去兴趣、自我价值感降低和注意力不集中等。

而到了PD晚期......

患者将会出现一些并发症，如泌尿系统感染、呼吸道感染、吸入性肺炎、心功能衰竭等。如控制不好，最后可能导致生活不能自理，进而将致命。

目前对于帕金森病的治疗手段主要集中在药物和手术两种。遗憾的是，这些方法并非对每个患者都有效，更重要的是，传统的治疗手段均无法逆转神经变性，无法增加多巴胺能神经细胞的数目。

传统的治疗手段

只能缓解症状，不能根治PD

研究人员便将目光转向了具有自我更新和多向分化能力的干细胞，并认为间充质干细胞（MSC）为治疗帕金森病提供一种新的思路和方法，并已取得一定的进展。

MSC治疗PD的机制有哪些？

1.细胞替代

MSC是一种具有多项分化潜能的干细胞，在特定的情况下，MSC能向神经元分化。

临床前研究中将MSC移植入帕金森病动物模型，发现动物的行为学得到显著改善，更重要的是在大脑中发现GFP标记的酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞，这表明很有可能是MSC替代丢失的多巴胺能神经元。

2.免疫调节

MSC的免疫调节功能是其强大的特性之一。MSC具有调节免疫反应的优点，可以与先天性和适应性免疫细胞相互作用，通过直接的细胞-细胞接触和分泌可溶性因子发挥免疫调节功能。

研究发现MSC可以抑制小胶质细胞的活化，降低促炎因子水平，促进α-突触核蛋白的自噬清除，减少细胞的氧化应激，这种抗炎效应能有效保护因炎症而受损的多巴胺能神经元。

3.神经保护和抗凋亡

MSC可以分泌神经生长因子 （NGF）、重组人神经胶质细胞源性神经营养因子 （GDNF）、血管内皮生长因子 （VEGF）、NT-3等多种生物活性因子。

研究发现MSC的外泌体通过p38、ERK 和AKT途径抑制因线粒体功能障碍导致的软骨细胞凋亡。

4.促神经发生和血管生成 

PD以多巴胺能神经元丢失为显著特征，促进血管生成及周围神经元再生可以起到治疗作用。

研究发现人类脂肪来源的干细胞能促进血管生成，其可以应用于脂肪组织的移植。而抑制趋化因子CXCL-9的表达可以提升MSC的血管生成能力。

5.改善细胞代谢

MSC能为受损的神经元提供正常的线粒体，维持正常的细胞代谢，抑制氧化应激和细胞凋亡，从而达到治疗疾病的目的。

研究发现MSC可以将正常线粒体转移到受损的内皮细胞中，从而显著改善受损微血管内皮细胞的线粒体活性。

总的来说，干细胞治疗PD具有一定的优势性，可减轻PD症状，恢复移植细胞与保留的宿主神经元之间的突触形成和多巴胺周转，挽救PD患者的运动和非运动障碍。然而，目前的研究发现多巴胺相关干细胞疗法可能还无法纠正非多巴胺能病理学导致的所有已知帕金森病非运动症状。

临床研究进展到哪一步了？

截至目前，在美国国立卫生研究院的临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗帕金森病的临床研究近60项，其中涉及的干细胞种类有诱导多能干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、胚胎干细胞等。

2019年，杂志Cell Transplant报道了一项移植人神经元前体细胞（human neural progenitor cells,NPC）干预帕金森病人临床试验。8名帕金森病人通过立体定位手术将NPC直接注入背壳核中，其中7名病人通过长达4年随访证实，整个干预过程安全有效，无免疫排斥反应，无严重副作用。干细胞干预1年后，7名病人显示出均有不同程度运动功能改善，5名病人对现有干预具有更好响应，PET成像表明中脑多巴胺能神经元活性增强，病情改善比干预前效果显著。

2021年，FDA批准了一项针对帕金森病的双盲、安慰剂对照II期临床试验，以评估多次静脉注射自体脂肪来源间充质干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性，以及评估这种方法改善帕金森病患者的日常活动和生活质量的情况。

这是美国休斯顿地区非营利组织希望生物科学干细胞研究基金会(HBSCRF)开展的临床试验，是一项高剂量、重复治疗的试验。24名患者将随机分配接受6次静脉注射，每次注射2亿干细胞。根据此前的报道，第一位帕金森病患者已经接受了20多次干细胞输注治疗，该研究的主要调查医生指出，患者的日常活动得到了“显著改善”，已经不再需要24小时的看护。监督治疗的神经科医生也指出，患者“没有任何疾病的迹象。”

在我们国家，干细胞治疗帕金森病的研究也在火热开展中......

2017年6月，内蒙古某医院神经内科对15例帕金森病患者开展临床研究，通过干细胞疗法1个月干预后，采用统一帕金森病评分量表对患者移植前后神经功能进行评定。结果发现，移植后患者震颤、强直症状改善非常明显，运动迟缓、姿势不稳等临床症状较干预前也有所改善，且均未出现移植物抗宿主病。

2019年，河北医学大学报道，他们对34例帕金森患者应用间充质干细胞进行调节，结果显示间充质干细胞调节对帕金森患者安全有效，可以改善帕金森患者运动功能及睡眠质量。与调节前相比较，调节后1个月、3个月均有效，女性在自主神经症状、认知功能、日常生活能力方面的疗效更明显；病程≥5年组RBD症状、RLS 症状疗效更明显。

干细胞治疗PD前景无限！

当前，越来越多的临床前和临床研究正在进行密集的科学努力，利用干细胞治疗包括PD在内的人类神经退行性疾病，以改进和进一步优化干细胞治疗方案，使其更安全、更有效、成本更低。

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