综述|药物递送进化史

▉ 导读

药物递送策略极大促进了药物的治疗和应用。药物治疗领域的迅速发展离不开不断追求进步的递送技术和策略。几十年前，小分子药物是最主要的治疗药物，但是它们的递送很大程度上取决于它们结构的物理化学性质，这严重影响药物的生物利用度，因此提高药物的溶解度，控制它们的释放，优化它们的活性以及改善它们的药代动力学是首先要解决的递送问题。随着时间的推移，新一代的治疗方法不断涌现，包括蛋白质、多肽、单克隆抗体、核酸和活细胞等，这些方法提供了新的治疗功能。但是新的功能不可避免的带来了新的挑战，比如蛋白质和多肽稳定性问题，核酸往细胞内递送效率问题以及活细胞的活力和扩增问题等等。为应对这些挑战，药物递送策略必须不断创新。

近日，Samir Mitragotri 团队在国际知名期刊《系统总结了五类治疗药物-小分子、核酸、多肽、蛋白质和细胞-相关的给药挑战以及面对这些挑战所采取的三种不同的策略。第一：从药物本身进行修饰。第二：根据药物所处的周围环境对药物进行优化。第三：通过控制药物与其微环境之间的相互作用创建传递系统。

▉ 面临挑战

五种治疗药物

对于小分子药物来说面临最大的问题就是控制PK参数(特别是半衰期、生物分布和最大药物浓度)，其次是溶解性以及渗透性。与此同时脱靶造成的毒性问题也是需要关注的问题。对于蛋白、多肽、抗体以及核酸药物来说，除了像小分子一样控制PK参数是关键挑战以外，如何去提高结构稳定性，如何实现非侵入性的入药也是值得考虑的。众所周知，蛋白以及核酸药物的免疫原性较高，降低免疫原性是不可忽视的问题。蛋白类药物还需要解决绕开生物屏障的难题，同样的，核酸药物如何更加容易的进入细胞也是大伤脑筋。对于近些年新兴的活细胞药物面临着在体内持久性和生存力问题，免疫原性问题，固定在病灶位置问题，维持治疗细胞表型问题和不得不考虑的制造和扩大规模生产的问题。

▉ 应对策略1-药物的自身修饰

Drug modifications

打铁还需自身硬，利用自身的修饰是比较常见的提升药物递送效率的策略。小分子药物可以通过修饰一些功能性基团，比如Ritonavir是一种用于HIV治疗的蛋白酶抑制剂，但是经过噻唑修饰改善了代谢稳定性和水溶性。或者可以通过修饰进而掩盖一些活性基团，比如Lotensin，一种烷基酯前药，可掩盖可离子化的基团而且增加了整体亲脂性。

对于蛋白和多肽类药物，可以通过优化氨基酸的序列，插入非天然的氨基酸提升自身稳定性。比如去氨加压素(DDAVP)，一种抗利尿激素的类似物，以非天然氨基酸取代一些天然氨基酸，进而改善稳定性。修饰PEG是常见的提高半衰期进而避免快速被代谢的方法。对于抗体类药物，可以通过对抗体序列进行人源化降低免疫原性。同时可以偶联毒素小分子药物发挥其递送的作用，比如常见的ADC药物。

对于核酸类药物，可以通过密码子优化以及化学核苷酸修饰提高其药物稳定性。同时也可以偶联小分子提高核酸药物进入细胞的效率，比如Givosiran，它是GalNAc-siRNA偶联物，可促进肝脏肝细胞的摄取。

对于活细胞疗法，可以通过固定细胞于病灶部位，比如自体软骨细胞植入技术（MACI)，或者通过利用微粒和微粒植入物递送细胞，比如用于A型血友病的SIG-001，这是一种新型工程化人类细胞疗法，这些细胞采用生物材料基质进行保护，可防止免疫系统排斥细胞并避免异物反应或纤维化。另外也可以通过基因工程的手段让细菌分泌治疗疾病的药物。

▉ 应对策略2-根据药物所处环境优化药物

Environmental modifications

小分子药物可以通过添加增溶赋形剂，增加溶解性。或者通过抑制清除途径增加药物浓度，比如青霉素和丙磺舒联用策略，因为丙磺舒能竞争性抑制青霉素自肾小管的分泌，从而影响青霉素的排泄，两药合用时，可抑制青霉素的分泌，提高青霉素的血浓度，从而增强青霉素的作用。对于蛋白和多肽类药物，可以通过使用蛋白酶抑制剂避免快速被降解的命运。也可以使用pH调节剂，比如口服降血糖药物索马鲁肽，它与名为 SNAC（sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate）的小分子吸收增强剂混合构成的口服制剂，其独特之处在于，SNAC 与索马鲁肽的结合能够让索马鲁肽在胃部被部分吸收。SNAC 在胃部的溶解能够提高局部环境的 pH，不仅能改善索马鲁肽的溶解度，还可以缓冲胃中的酸性环境，以抵抗胃部肽酶的降解。对于抗体类药物，可配合使用免疫调节剂提高药物发挥作用的效能，比如治疗类风湿性关节炎的Infliximab与甲氨蝶呤联用。

▉ 应对策略3-开发药物递送装置

drug delivery systems

对于小分子，已经开发出了很多的递送装置系统，比如控释胶囊，控释移植剂，可吸入装置，透皮贴剂，刺激响应的药物释放以及纳米材料等等。对于蛋白与多肽药物开发的递送系统有控释微粒贮存库，靶向运输系统，非侵入性的递送系统比如吸入胰岛素粉雾剂Afrezza。对于核酸类药物，目前我们比较熟悉的是mRNA疫苗的脂质基纳米颗粒载体系统，以及强生新冠疫苗的病毒载体。同时还有聚合物偶联载体递送系统等等。

drug delivery systems

▉ 总结

药物递送技术已使许多药物产品的开发成为可能，这些产品通过增强治疗药物对靶点的传递、最大限度地减少脱靶积累和促进患者依从性来改善患者的健康。随着治疗方式从小分子扩展到包括核酸、多肽、蛋白质和抗体，更多创新的药物传递技术被用来应对出现的各类药物面临的挑战。

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