【景昱-神经科学专栏】| 脑深部电刺激程控：实践篇
今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第四十四期，由第四军医大学唐都医院神经外科李楠博士带来的“脑深部电刺激程控：实践篇”，内容精彩，欢迎阅读。
脑深部电刺激（Deep brain stimulation, DBS）最早被FDA批准的适应证是帕金森病或特发性震颤所导致的震颤，之后又获批帕金森病、肌张力障碍、强迫症等。DBS是一种对症的治疗方式，接受DBS的患者以帕金森病为最多。因此，目前DBS的程控经验也大多是从控制震颤和帕金森病症状中获得的。帕金森病有四大主症，即震颤、僵直、行动迟缓和姿势步态异常。这四大症状对于电刺激的反应时间有所不同，震颤和僵直会在刺激打开数秒内改善，运动迟缓可在数十秒到数分钟内改善，而步态和平衡可能在20-30 分钟后出现变化。刺激导致的副作用，如刺激内侧丘系发生的感觉异常、刺激内囊发生的肌肉抽搐，可在数秒内出现，而刺激导致的异动，可能在数小时后才出现。
对于肌张力障碍等其他疾病的患者，刺激的效果甚至可能在刺激数月后才能显现。因此在程控时，我们既要留意患者接受电刺激后的即刻反应，也需要留观患者一段时间。对于肌张力障碍这种长期刺激才可能达到最佳效果的疾病，通常会给予某个刺激参数后观察数周，然后再行调整。
DBS的程控仪上有上千种的参数组合可被选择。对于不同的疾病或者症状，有效的参数组合可能不同。幸运的是，对于帕金森病这类最常见的程控患者，我们已经有了较多的经验。帕金森病的治疗参数也在一个相对较小的范围，我们通常会以130Hz，60μs的电脉冲进行尝试，逐步增高电压以观察效果。而对于其他经验较少的疾病，程控就会更加困难，特别是在缺乏刺激的即刻反应时。本文还是以帕金森病的DBS程控为例，阐述程控的实践过程。程控的最终目的是通过控制大脑靶点及其周围的电荷密度，达到最大限度缓解症状、改善患者生活质量的目的。
控制电荷密度分布
DBS电脉冲会在负极触点周期性地释放负电荷，并形成电场分布于触点周围的神经组织中。神经结构能否被激活决定于其本身的特性以及其所在位置的电荷密度。在给定参数的电脉冲下，随着与负极触点的距离增加，该处的电荷密度会减小。在单极刺激模式下，某一点的电荷密度与该点至负极间的距离成反比。而在双极刺激模式下，某一点的电荷密度与正负触点间距离的平方成正比、而与该点至负极间距离的平方成反比。这样的电场分布使得单极刺激可产生范围较大的神经激活区域，形似球形；而双极刺激会形成椭球状的激活区域，在负极触点附近位置刺激强度最高，并随着远离负极触点迅速衰减，从而避免影响到触点周围不相关的结构，减少副作用出现的可能。
无论是单极还是双极刺激，增加电脉冲的幅值（电压），都能增加有效激活区域的范围；而脉宽增大后可以激活一些更细的轴突纤维；频率的作用比较复杂，一方面增大频率可以增加有效激活区域的电荷密度，另一方面研究还发现频率有一定的症状特异性，低频的刺激可能对改善中线症状更为有效。
译自Erwin B. Montgomery编写的书籍《Deep Brain Stimulation Programming Principles and Practice》。
举例说明单极和双极刺激、电压和脉宽的影响，如上图所示：治疗效果取决于苍白球内侧部（GPi）中被激活的轴突数，而副作用是由临近内囊中被激活的轴突所引发。图A显示较低电压的单极刺激，这时内囊中的轴突未被激活而没有副作用，但GPi中激活的轴突数较少，治疗效果有限；图B显示增加电压后，GPi 中激活的轴突数增加所以疗效更好，但同时激活了内囊会导致副作用；图C换成了双极刺激，可形成范围较小但强度更大的电场，结果是内囊不会被激活，而GPi 中有较多的轴突被激活从而保证了更好的治疗效果；图D显示植入电极远离内囊时，单极刺激可以激活GPi 中多个轴突，同时不会影响到内囊，此时单极刺激比双极刺激更好；图E显示采用较低电压较长脉宽时，GPi中也有较多的轴突被激活，而内囊中的轴突未受影响。
首次程控
首次程控开机是非常重要的，通常要求患者在至少停药12h后进行（即药物“关” 期）。开机前需要对患者进行运动评估，这可以采用统一帕金森病量表运动部分（UPDRS-III）进行详细评价。当然在实际工作中，快速完成程控是医生和患者都期望的，所以运动评估可以从简，可以检查患者四肢的肌张力、嘱患者完成握拳打开、轮替和对指动作、并让患者完成起坐行走转身等动作以快速了解其运动症状。另外，程控医生也需要了解患者的用药情况和“开”期时间等。
首次程控时需要先进行电极阻抗的测试，了解DBS的连通情况，一般来说阻抗值在800-2000欧姆。不同DBS产品测量阻抗的算法有所不同，因此阻抗正常值范围可咨询DBS产品的生产商。电极阻抗值过高提示断路，而阻抗值过低提示出现了短路。首次开机时遇到电极阻抗超出正常值范围很罕见。而随着DBS植入患者体内时间越来越久，出现电极阻抗异常的几率会增加，这可能是由于DBS电极和延伸导线被长期牵拉而造成损耗，或者是意外情况导致了电极断裂等原因。
首次开机时应依次尝试每个触点的刺激反应，采用单极刺激模式，脉宽和频率可设置为常用值（60μs, 130Hz），逐渐增大电压而观察刺激的作用。无论是刺激对症状的改善、还是刺激的副作用都能帮助我们了解电极位置，并通过术后的MRI/CT复查予以佐证。最终我们选择控制效果最好而无副作用的的参数进行长期刺激。使用非充电型神经刺激器时，我们还需要考虑电池的耗电情况，尽可能以较小强度的刺激参数达到最好的效果。如果单触点刺激效果不佳，可尝试增加脉宽和频率，或者开启两个负极触点。而如果疗效尚可但伴随副作用，可尝试采用双极刺激等。部分患者在130Hz的刺激时震颤改善不佳，可增加刺激频率至160或180Hz。程控流程可参考下图。
以下为程控开机的视频（有剪辑，长3min），患者为老年男性，患帕金森病10年，右上肢起病，目前双侧肢体震颤明显，以双上肢为著，药物“关”期UPDRS运动评分59分。服用左旋多巴后症状可明显改善（冲击试验改善率80%），但维持时间短，有开关现象。在我院行双侧丘脑底核DBS植入手术，术后1月开机。患者植入了可无线程控的DBS（苏州景昱医疗器械公司），视频同步显示了程控仪的界面和患者程控时的反应。
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视频中可见首先无线连接患者体内的刺激器，连接成功后行阻抗测试。测试阻抗时会发放电刺激，因此可以看到患者右侧肢体震颤减轻。之后依各触点进行刺激测试，首先是左脑最腹侧的0触点，逐渐增大电压至出现副作用，然后尝试1，2，3触点。最终确定最佳触点为3触点，予以适合的参数刺激后可见右侧肢体震颤减轻。然后按上述方法程控右脑，最腹侧触点出现了一过性的麻木感，考虑为刺激波及到STN后内方的内测丘系纤维（见下图）。最后确定最佳触点为7触点，双侧刺激时可见患者双侧肢体震颤消失、双手握拳打开动作自如。
确定刺激参数后嘱患者服用抗帕金森病药物，观察药物和DBS共同作用后的效果。可先让患者按照原剂量服药，但对于术前就有异动症（由于长期服用左旋多巴制剂而出现的肌肉不自主运动或抽搐的症状）表现的患者，可尝试减少药物剂量。文献报导丘脑底核DBS术后用药剂量可减少30%左右，而苍白球内侧部DBS术后药物剂量变化不大。无论是药物治疗还是DBS，最终目的都是尽可能改善患者的症状，提高其生活质量。对于帕金森病的中线症状和非运动症状，DBS的效果未必比药物治疗更好，减药并不理想；但如果患者有非常严重的异动或者左旋多巴导致的体位性低血压，减药则对患者更有利。当然，有一些幸运儿——部分早发的、震颤为主要症状的帕金森病患者在接受DBS后可以完全不服药，而且能保持非常满意而稳定的效果。
一般来说首次开机后应至少观察24小时，了解患者在药物“关”期和服用药物后的反应，评价患者一整天的运动功能和生活质量的改善程度。有的患者，在开机刺激并且服用药物后并无不适，但在夜间出现了严重的异动症状，需要采用关闭刺激等措施予以应对。最终，选择适合的刺激参数和用药方案后，可让患者适应并长期观察，出现不适时及时随访程控。
对于帕金森病以外的其他疾病，程控开机策略会有所不同。例如部分肌张力障碍、抽动症和精神疾病的患者可能没有明显的即刻刺激反应。对于此类患者，选择不引起副作用的较强刺激观察数周，并依次尝试不同的触点和参数，是可行的方案。
程控随访
DBS治疗的优势之一在于可调节性，也就是可以随着病情的变化予以调整参数。通常患者的刺激参数在开机后3-6月能够稳定，但也有一些困难程控的患者，需要更长时间的尝试。对于帕金森病而言，DBS是PD综合治疗里的一个重要方法。但是帕金森病会出现多种症状，有的并非单纯调整刺激参数能够解决。每次程控对于医者而言都是一次考验，需要分析患者的问题和诉求、思考解决的方案和程控调整的价值。2016年发表的《帕金森病脑深部电刺激疗法术后程控中国专家共识》对DBS术后患者管理有详细的阐述，非常值得参考。而对于一些药物无效的疾病，DBS可能是患者最后的治疗希望。做为一个程控医生，我们不该很快地放弃参数调整，将患者又推回药物治疗。但另一方面，程控医生也需要避免过分倚重DBS而忽视其他方法。
DBS程控本身还是有其独特之处。例如前面已经提到过的硬件故障，患者症状突然加重时，程控医师要意识到此种可能，可进行阻抗测试和X线平片检查以查找原因。有些患者多次程控调整效果仍不理想，不妨关机数小时后再次按照首次开机的方法进行全面的刺激尝试。另外需要注意神经刺激器的电量使用情况，接近耗竭时需向患者说明并及时更换。有文献报导DBS电量突然耗尽后的帕金森病患者会出现恶性高热反应。
无论是对医生还是患者来说，DBS程控都不是一件容易的事。作为患者，冒着大脑出血、感染的风险接受电极植入，自然会对程控效果有较高期许。而作为医生，疾病的复杂和DBS的神秘都在挑战着我们的程控技术极限。在我看来，每次程控都是对患者及其疾病的一次再认识，对DBS植入手术操作的一次“复盘”，对电刺激疗法的一次探索。程控不仅仅是调整几个刺激参数，而是系统的观察随访。DBS疗法仍然有很多未知，每次程控都应该详尽了解患者病情和总结经验，知不足方可有所为。
念念不忘，必有回响。程控一位患者，点亮一次大脑和人生。
【景昱-神经科学专栏】往期回顾