危重症相关性皮质醇功能不全的诊断与治疗

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1991年Rothwell等首次提出相对性肾上腺皮质功能不全（RAI），即严重应激状态下机体缺乏产生足够皮质醇的能力。

2008年美国重症医学会（the society of critical care medicine，SCCM）进一步衍生出危重症相关性皮质醇功能不全（CIRCI）的概念，它包括肾上腺皮质激素相对不足和外周组织对糖皮质激素（glucocorticoid，GC）抵抗两方面，后者则由于GC受体介导的促炎症反应转录因子减少，导致促炎症因子持续升高。

CIRCI通常表现为炎症因子导致的可逆状态，但也可进一步导致肾上腺的损伤。

大约20%的重症患者并发肾上腺皮质功能不全，临床上常表现为对补液和血管活性药物反应不佳的顽固性低血压，临床医师应提高警惕。

一、CIRCI的实验室检查

1.非特异性实验室检查：

一般表现为低血钠、高血钾、低血糖等，全身血管阻力、心排出量和肺毛细血管楔压升高等血流动力学改变也可提示合并CIRCI，但均属非特异性表现。

2. 特异性实验室检查：

（1）基础皮质醇测定：

危重症患者皮质醇的分泌通常增加，且昼夜节律紊乱，故测定任意时间血清总皮质醇水平即可。

Annane等的多项研究表明基础血皮质醇水平＜10 μg/dl的重症患者短期生存率明显降低，而总皮质醇水平＞40 μg/dl的患者可排除CRICI，总皮质醇水平和预后密切相关。

基于上述研究SCCM推荐以总皮质醇水平＜10 μg/dl作为CIRCI的最佳诊断标准之一，其特异性高达100%，阳性预测值为0.93，但灵敏性很低，仅为19% 。

（2）游离皮质醇测定：

大部分皮质醇与皮质醇结合球蛋白（CBG）结合，大约10%皮质醇以具有生物活性的游离形式存在。

研究表明危重症患者CBG可下降50%，游离皮质醇水平可升高7～10倍，故提出以游离皮质醇水平＜2.0 μg/dl作为诊断CIRCI的切点，尤其对于白蛋白＜25 g/L的重症患者，动态监测游离皮质醇浓度可减少不必要的GC治疗。

由于技术和费用的限制，游离皮质醇检测无法广泛使用，有学者提出游离皮质醇指数更适合于评价肾上腺功能，但这些仍有待进一步研究。

（3）标准促肾上腺皮质激素（ACTH）快速兴奋试验（short corticotropin stimulation test，SST）：

1991年Rothwell等首次提出以SST后Δmax＜9 μg/dl作为重症患者RAI的诊断标准，随后Annane的研究也支持这一观点。

以Δmax＝9 μg/dl作为切点，灵敏性为68%，特异性为65%，Δmax＜9 μg/dl的重症患者短期生存率明显低于对照组，Δmax是影响预后的独立危险因素。

2008年美国重症医学会根据上述研究达成共识，推荐以随机时间皮质醇水平＜10 μg/dl和（或）SST后Δmax＜9 μg/dl作为CIRCI最佳诊断标准，具体诊断流程见图1。

然而250 μg的ACTH剂量远超出生理最大刺激量，容易得出假阴性结果，因此2012年严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南中建议脓毒性休克患者应先进行激素治疗，不需要等待ACTH兴奋试验结果。

（ 4 ） 小剂量ACTH兴奋试验 （ low-dose corticotropin stimulation test，LST）：

小剂量ACTH更接近于感染性休克患者的ACTH生理剂量（100 pg/dl），对早期CIRCI有较好的灵敏性。

Menon等在危重患儿中的研究认为该试验灵敏性为100%，特异性为0.84，阳性预测值为23%，阴性预测值为100%。

近年来国内外多项研究也以LST作为肾上腺功能判断的依据。

但由于试验剂量小，操作复杂，LST无法广泛应用，因此SCCM尚未推荐使用LST。

（5）唾液皮质醇测定：

唾液中大约85%的皮质醇以游离形式存在，唾液皮质醇水平可以间接反映血清游离皮质醇水平，同时排除CBG的干扰，但样本采集常遇到困难，如昏迷、机械通气等，且唾液皮质醇含量很少，仅为血清皮质醇的3%～5%，当患者患有贫血、口腔出血等，也会造成严重干扰，限制了其在危重症患者中的应用。

二、CIRCI的GC替代治疗

GC替代治疗研究主要集中于感染性休克患者，目前尚无确凿证据证明激素治疗可以改善急性呼吸窘迫综合征患者的预后，而关于肝衰竭等其他危重疾病的研究仍比较局限。

1.脓毒性休克合并CIRCI的治疗：

大剂量短疗程GC治疗方案曾一度得到推崇，但随后的多项研究已证明大剂量GC不仅无法降低脓毒性休克或脓毒症患者的病死率，还有增加二重感染和胃肠出血等并发症的风险。

2002年Annane等进行的多中心随机对照临床研究结果显示小剂量（200 mg/d）长疗程（7～14 d）的氢化可的松替代治疗可以降低感染性休克患者病死率（53% vs. 63%），并且不会增加不良反应。

但随后的多个Meta分析表明氢化可的松治疗可以提高休克纠正比率，但对病死率的改善并无统计学意义。

近年来Laviolle等的研究试验表明，小剂量长疗程的GC治疗感染性休克，可同时提高患者糖皮质激素和盐皮质激素的生物作用及改善肾功能。

由于各研究的纳入标准和诊断标准不尽相同，因此很难得到一致结论，但基本原则是不能抑制患者免疫功能和影响伤口愈合。

2. 肝硬化晚期合并CIRCI的治疗：

肝硬化晚期与感染性休克有着相似的病理生理机制，如内毒素血症，促炎因子水平升高等，因此容易合并CIRCI。

Zhang等研究中治疗组肝衰竭早期每天应用10 mg地塞米松，而对照组不使用GC，结果表明治疗组的生存率高于对照组（96.4% vs. 52.6%，P＜0.001），GC治疗是影响预后的独立因素。

但低白蛋白血症可导致CIRCI的过度诊断，实际工作中临床医师还应根据临床表现作出判断。

综上所述，危重症患者合并CRICI并不少见，目前推荐以基础皮质醇水平＜10 μg/dl和（或）SST后Δmax＜9 μg/dl作为最佳诊断标准，小剂量长疗程的GC治疗方法也获得许多学者认可，但CIRCI的诊断标准和激素替代治疗方案等尚未统一，实际工作中临床医师应根据病情变化调整治疗方案。

来源：罗彤枫,麦梨芳,张少玲,等. 中华临床医师杂志（电子版）,2014(11):2115-2118.

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