肠·道 | 邱琇：靓汤/烧香影响母婴健康？看巨大出生队列如何揭秘！
谢谢蓝总，谢谢热心肠研究院给我这样一个机会，让我在这里跟大家介绍一下“基于出生队列探索肠道菌群和母婴健康”。
我叫邱琇，来自于广州市妇女儿童医疗中心，是“广州出生队列”的负责人。
大家听到我的这个题目的时候，可能对一个词特别的疑惑——什么叫队列？
队列这个词的英文叫Cohort，来自于古罗马的军团，它的意思是有共同特征的这样一群人。
那么这群人呢，他们尽管是在一个队列里面，但是由于他们的经历不一样，有可能会产生一些不同的结果。
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于是这样的一个方法，就作为了人群健康研究的一个最经典的方法——从暴露开始一直随访，直到我们发现最终结局。
不同的暴露水平会对人的健康结局有不同的影响，发生风险是不一样的。所以我们希望能够看到，不同的暴露强度对人的疾病会产生什么样的影响。
出生队列，顾名思义是围绕出生这件事情来做的。
很多人都在问，你为什么要建一个广州出生队列啊？我认为这一代的妈妈和爸爸，其实是非常特别的一代人。
他们的特别之处在于——首先，他们是和共和国的改革开放同龄的。
从70年代末期开始，我们改革开放带来的最大的影响就是经济的快速发展，而广东应该是中国经济发展最快的地区。
广州作为一个省会城市，我们经历的最大的一个变化就是快速的城市化。
广州一共用了不到30年的时间，追赶了一个发达国家经历百年甚至150年的经济发展。
1990年，广州的第一条高架桥通车；到现在，我们的高架桥已经像网络一样围绕这个城市。
而最重要的是，在这个城市，可能在一平方公里之内，就是有很多的这种标志性的大型建筑。
而这个过程中间，除了人口的高度密集化之外，伴随而来的还有环境污染以及食物安全等等其他的问题。
这一代的父母呢，事实上是暴露在这个环境里面的。那这样的一种环境，对子代的健康会不会产生影响？我们不知道，但是我们很想去回答这个问题。
所以我们希望能够看到，在怀孕的过程中，暴露在不同的环境因素里面，会对胎儿的发育产生什么样子的一个影响。
大家都知道，怀孕是隔着肚皮的一个黑箱子的事情，我们很难去直接看到胎儿的一些表现。
我们能够通过一些外在的表现，例如通过父母的血液标本还有B超等等监测指标，能够看到胎儿的生长发育。
孩子出生之后，我们可以通过孩子的生长发育的其他指标，来评估父母这一代对孩子健康的影响；以及在孩子生命的早期，TA暴露在快速变化的环境中间，会对TA的健康产生什么样子的影响。
我们这个队列是希望随访到孩子18岁，我们希望看到，尽管社会经济快速变化，到底它们对我们的神经发育，对我们的智力发育能不能带来更大的好处呢？我们不知道，我们希望能够通过数据来说话。
广州出生队列是在广州市妇女儿童医疗中心两个院区进行招募，从2012年开始，我们在门诊对怀孕小于20周的妈妈进行招募。
我们希望在明年的年底完成5万个家庭入列，在未来的4-5年，我们可能还要再另外完成5万个家庭的招募。也就是说，总量上我们将达到10万个家庭。
我们利用问卷和临床的这些信息，来捕捉父母环境暴露还有生活方式的一些信息。例如，父母在家里有没有吸烟，还有家里有没有一些特殊的习惯。
广东人有很多的习惯是比较有特点的。
第一个，广东人喜欢煲汤。那么事实上，我们有接近20%的家庭，是每天都会有一锅老火靓汤。
也有一些家庭，有30%的家庭是喜欢在家里烧香的，并不是说一定要去拜佛，而是一种习惯——每天早上起来，他们就要去上一炷香。
那这种暴露对健康有没有影响呢？事实上我们发表过的一篇文章，阐明家里有烧香习惯的这种家庭，妈妈的血压会比没有烧香的家庭更高一些。
大家可能会觉得很奇怪，有这种习惯的人心态可能会更平和。恰恰不是这样子的，很可能燃香里面的PM 2.5或者PM 10的这些颗粒，会对健康产生一些其他的影响。
另外我们还有序地去采集了很多的生物样本，同时我们关注了很多的结局，这些结局包括妈妈的妊娠的结局，例如妊娠糖尿病、妊娠期的高血压、妈妈有没有抑郁等等。
同时我们也关注孩子的生长发育，以及孩子出生以后的一些其他疾病，例如孩子有没有出生缺陷，例如像湿疹、肺炎等等都是我们关注的一些结局。
这是我们的随访策略，大家可以看到，我们从怀孕20周开始，在怀孕期间会有三次的随访。
在妈妈分娩的时候，我们会采集脐带、脐血、胎盘这样子的生物样本，保留在我们的生物样本库里面。
孩子在6周、6个月、12个月、2岁、3岁、6岁还有18岁的时候，我们都会进行系列的随访。
通过问卷的调查、生物样本的采集和临床数据的整合，围绕着一对母子，在孩子一岁的时候已经有超过两万个变量。
高维度的这些数据，事实上是给了我们一个非常好的机会，能够去评估多维度的这些暴露，会对人类健康产生什么样的影响。
因为人不可能生活在一个真空的环境里面，我们每一天的暴露——在环境中间接触到的物品是不一样的。
在座各位手边都有一瓶矿泉水，矿泉水瓶子里面可能有很多的塑化剂，塑化剂事实上也是会对人类健康产生重要影响的。在我们的问卷里面，我们就会很细致地去问家庭用水是什么样子的。
我们也关注了农药的暴露，并不是在血液里面的农药暴露，而是我们利用头发来进行农药在人体内积蓄的一些分析。
多维度的这些数据可以让我们有一个机会，去综合地评判环境对健康带来的影响。
到目前为止，在我们的生物样本库里面，已经有超过210万份的生物样本，这为我们将来的基础科研研究提供了大量的一个支持。
它的作用会比一般的临床研究更有意义的是，在孩子没有发生疾病的时候，在孩子还在妈妈肚子里的时候，我们已经把这些信息保留下来了。
也就是说，将来会对一些疾病的早期的预测、预防和诊断以及预后，提供很重要的支持和证据。
很可能大家都会问，20年之后，别人会用你这个信息吗？他们相信你吗？
其实，在采集的过程中间，我们不要Rubbish in（收集垃圾信息），Rubbish out（输出垃圾信息），就是一定要让这个信息是高度可信和标准化的。
我以一个小小的例子来说明，在这方面，我们的广州出生队列其实是做了很大的一些努力。
大家都知道，儿童癌症是一个很罕见的事件，就是发病水平相当的低。
那么一旦一个家庭里面，孩子出生了以后，孩子如果被诊断为肿瘤，父母通常会非常伤心。他们可能就会拒绝我们的任何的随访，或者是不能再跟他们有很好的这种联系。
但是经过我们整个团队的长期努力，事实上我们一直在捕获类似的这样子的一些信息。
截止到去年的11月，在我们队列里面，有8例的孩子已经被诊断为儿童的肿瘤——恶性肿瘤，其中有一例已经死亡，最早的一例是在孩子三个月的时候，就已经被诊断为恶性肿瘤。
在随访的过程中间，我就在想，我们是不是把所有的案例都捕捉到了？我们的这个随访的效率，是不是达到了要求？或者是说，和别的队列相比，我们到底是什么样子的水平呢？
大家在这里可以看到，应该说我们是国内很少有的，基于人群能够拿到儿童恶性肿瘤发病率的这样的一个团队。
在孩子平均随访期在3-4年的这样的一个情况下，我们广州的儿童恶性肿瘤的发生水平是百万分之106。
这个率高还是不高？在去年的一个会上，我就看到了别的团队的数据报告。
大家可以看到，来自英国、丹麦、日本、挪威这种大型的队列，他们报告的儿童期的恶性肿瘤的发生水平，其实跟我们是非常接近的。
这个时候，我得到了一点点的欣慰，这个欣慰是因为我们的数据是很可靠的。
那么刚才谈完了队列的介绍，下面我想大家可能会问，什么叫暴露？什么叫结局？
在这里我就想以妊娠糖尿病这样的一件事情，来跟大家解释一下，什么叫暴露，什么叫结局。
在我们队列里面，有15-16%的妈妈会在妊娠的中晚期被诊断为妊娠糖尿病。这个时候我就会问一个问题，为什么我们的人群会比西方人群大概多了5-10%的这样一个水平？
妈妈会在很短的时间之内，由于怀孕了，从一个健康人发展为糖尿病的这样的一个状态呢？有什么因素会引起妈妈会是这个样子的呢？
首先，我们来看一下妊娠血糖的变化有一些什么样的特征。
我们发现在广州的这个人群里面，如果用临床常规用的口服葡萄糖耐量实验去做诊断的时候，只有一群特殊的人，她的妊娠结局会发生一些变化，这群人就是空腹血糖高的人。
也就是说，如果妈妈空腹血糖不高，只是一小时或者两小时血糖高的时候，其实她的妊娠的结局并没有太大的这个影响。
唯独空腹血糖高的这群妈妈，她们对子代会产生一些影响，最常见的就是大胎龄儿、早产和剖宫产。
那什么因素会导致母亲的血糖增加？如果我把母亲的血糖增加看为一个结局的话，那我希望去找到暴露的因素。
首先想到的就是吃进去了什么东西，那我们用了一个饮食的问卷，来提取了广州人的饮食特征。
大家都知道，中国人的饮食是非常复杂的，我们用的并不是定量的方法，而是进行饮食模式的构建。
我想问一下在座各位，刚才你们中午吃的这一顿饭，吃了多少？吃了多少米饭？多少克的米饭？多少克的盐？可能大家都不能够回答清楚，于是我们做了这样子的一个饮食模式的构建。
我们发现，如果妈妈是喜欢以蔬菜为主要的热量来源的话，那么即便这个妈妈是有糖尿病家族史的，她的妊娠糖尿病的发病风险还是会下降的。
相反，如果妈妈喜欢煲汤还有喝糖水这样子的习惯的话，她的妊娠糖尿病的发生风险会增加。
食物吃进去了之后，我们自然而然就会想到，它们在肠道里面会引起什么样子的反应呢？于是我们就做了一组妊娠糖尿病妈妈和没有妊娠糖尿病妈妈的肠道菌群的分析。
它们的构成是有差异的，那在一些优势菌属上面也有明显的差异。
而最重要的一点，大家可以看到，随着妈妈的血糖的变化，母亲的肠道菌群的变化是非常的明显的，二者之间是有线性的这样一个关系。
于是我们就提出来上面的观点，我们认为，吃进去什么其实是会对人的肠道产生炎性的刺激，而这种炎性刺激进入到血液里面，又会反过来刺激到母亲的血液系统的变化，而导致的血糖的升高。
而血糖的升高，又使到肠道里面的一些菌会觉得很舒服，它们喜欢高糖的这样一种状态，于是就形成了一个恶性循环。
刚才讲到的都是妈妈的结局，如果我们的孩子在妈妈肚子里，一直是处于高糖的这样一个状态的话，那么孩子将来出来了以后，会是什么样子呢？
我们就对孩子进行了长期的神经发育的随访和身体发育的随访。
这里有一组数据，显示的母亲的血糖水平和孩子的神经发育之间有没有关联？有关联！
它对孩子的大运动，对孩子的精细运动，其实是有一定的好处的。
这个我们想可能是因为大脑发育是有不同的窗口期，可能在早期的时候，血糖高一点会对神经发育有一定的好处。
但是大家也可以看到，高血糖对语言的发育是有明显的一个不好的作用在里面。
那么除了对孩子的结局的影响，我们也在用一些其他数据，想看看血糖对妈妈自身有什么影响。
这个是我们用DEXA (双光子骨质密度仪)来看妈妈的身体成分的变化，黄色的区域是脂肪的区域。
大家可以看到，在产后一年，女性想把自己由于妊娠而额外增加的这些脂肪要消耗掉，其实是非常难的。
这种产后的体重滞留，会对妈妈将来发展为II型糖尿病产生非常严重的影响。
于是我们现在在用这个DEXA来一直在追踪妈妈的体成分的变化，想来看血糖对妈妈的中长远的影响，看到底会产生什么样的作用。
大家可能就会说，你为什么要去关注妈妈呢？那是因为以前中国的妈妈只需要生一个小孩，可是现在她要生两个孩子，不好的这些效应会延续到另外一个孩子。
我们的数据已经显示了，生第二个孩子的妈妈，她的平均体重会比生第一个孩子的时候重10斤。
因为我们中国人都不是很高，BMI（身体质量指数）大概增长了2-3个单位的话，其实是挺可怕的一个数值。
我们团队现在在做的下面一件事情是，我们有爸爸的基因的数据，有妈妈基因的数据，还有孩子的数据，以及有很多的临床表型数据。
这个时候我们的问题就是，我们认为妊娠糖尿病其实是有不同亚型的。
我们不能够像以往对被诊断为妊娠糖尿病的所有人，都予以一样的指引，我们应该给她们不同的医疗干预和营养的干预。于是我们在做不同亚型的妊娠糖尿病的分型，还有干预治疗。
我想今天的另外一个小小的主题就是，我们怎么来看队列里面菌群定植的问题。其实出生队列是一个最好的平台，来看人类的肠道菌群是如何定植的。
我们团队也做了一些小小的尝试，首先我们来看分娩方式到底对肠道菌群的定植有没有影响。
事实上，我们的数据可以看到，剖宫产分娩的和阴道分娩的孩子，最初的6周和3个月的时候，菌群是有明显的差异的。
那么后面呢，我们再看，尽管是由于不同的方式分娩出来的孩子，但是在发育的过程中间，其实他们整一个的菌群模式是非常相似的。
也就说，从1个月到3个月的变化，是不断地向成人的模式在转变的。
接下来我们的另外一个问题就是，我现在只有广州的孩子，那么其他的孩子的菌群组成特征是不是也是一样的呢？
我们从国际的数据库上面，下载了几个国家的3个月以内婴儿的肠道菌群的数据,我们做了一个横向的比较分析，这里面有孟加拉、有挪威、有北美还有巴西。
大家可以看到，就看这个饼图就很清楚了，其实不同的国家，除了北美的两个图是非常相似的之外，其他的国家很明显的，在头3个月，菌群的定植上面就是有差异的。
关于这个问题，我们提出来这可能和我们的人种还是有一定的关联，当然也和母亲的生活习惯是有关联的。
这样的研究我们仍在继续，像小朋友肥胖和不肥胖的，他们的菌群有差异吗？小孩子的菌群和父母的菌群的差异到底有多大？
我们想回答类似的问题，从而来回答在生命的早期，暴露和结局和人类的健康有什么样的关联。
我们这样的一个平台的建立，其实是花了很多的功夫，积累了大量的这些数据。
我们不仅仅是说，希望在广州的这样一个团队里面工作，事实上，我们现在有国内的很多团队一起在合作。
去年的7月份，Natrue《自然》报道了我们这个团队，更是对我们队列进行一个报道。
我们希望在这样一个数据平台上面，为人类健康提供更多的有益的证据，为将来的孩子的健康提供我们一点点的贡献。
在这里，我感谢参与我们这个队列的所有的家庭，还有给到我们资助的所有的基金。
谢谢！
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