▎Armstrong2023年3月18日，沃森生物发布公告，其与蓝鹊生物合作开发的新冠病毒变异株mRNA疫苗RQ3013已经完成IIIb期临床，取得积极数据。RQ3013针对alpha和beta变异株开发，编码S蛋白全场抗原，整合了alpha-beta的关键突变位点，并包含Omicron变异株多个关键的免疫逃逸位点。IIIb期临床剂量为30ug，对照疫苗Wie两款不同技术路线的已获批序贯加强免疫的新冠疫苗。共入组1250名健康志愿者，按3:1:1分组。RQ3013具有良好安全性，不良反应以1级和2级为主，未发生SAE。免疫原性方面，RQ3013显著高于两个对照疫苗组。保护效力方面，RQ3013优效于两个对照疫苗组。总结经过几年的时间，国产新冠mRNA疫苗竞争格局已经发生显著变化。第一阶段基础免疫阶段，灭活疫苗占据统治地位，第一波Biotech的mRNA疫苗迟迟未能撞线。第二阶段加强免疫阶段，多款蛋白苗获批，mRNA仍然在路上。与此同时，第二波的石药集团、康希诺、国药中生等纷纷加入这一领域。2022年底，新冠已经岁管控转向经历过第一波感染高峰，也很可能不会有第二波的大规模感染高峰。如今蓝鹊生物终于完成三期临床并取得积极数据，不过仍然需要关注其后续披露的具体数据，临床需求也有待验证。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong进入2023年，恒瑞医药创新生物药的布局速度进一步加快，从2月9日以来的20多天里，恒瑞医药密集申报了4款大分子新药。再加上1月份首次申报的SHR-4602和SHR-9839，2023年以来2个月时间里，恒瑞医药已经申报6款大分子创新药。恒瑞医药大分子新药从2014年的PD-1开始，2017年开始每年都有3-5款抗体新药申报IND，2021年首次突破两位数，2022年有所回落，这其中是因为2021年密集申报了4款ADC新药。进入2023年，仅仅2个月便申报了6款大分子新药，虽然没有披露具体靶点，但推测可能覆盖多种药物形式，如双抗等。总结恒瑞医药的大分子布局有一定的阶段侧重，起步阶段以单抗为主，近几年开始加速ADC、双抗/多抗的布局，先是建立相应技术平台，而后密集申报重要潜力靶点。从专利角度，也能看到这种变化趋势。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

2023年2月17日，清华大学药学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院鲁白教授和豆扬博士在Antibody

▎Armstrong2023年2月16日，Moderna公布流感mRNA疫苗mRNA-1010三期临床的中期数据。mRNA-1010有两项三期临床在进行中，第一项是评价免疫原性，第二项是评价疫苗保护率。此次公开数据的是第一项三期临床，即免疫原性的评价。该三期临床对照组为流感灭活疫苗Fluarix

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▎Armstrong2022年，司美格鲁肽Ozempic销售额高达84亿美元，为最畅销的降糖药，减肥版销售额也超过10亿美元，并都处于高速增长阶段。华东医药等国内公司在开发司美格鲁肽的生物类似药。华东医药于2021年6月10日递交司美格鲁肽的专利无效申请，2022年9月5日，国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。国家知识产权局认为，权利要求保护了具体化合物，但说明书中仅记载了筛选方法，而未公开通式化合物任一化合物的具体实验结果数据。诺和诺德后续补充了实验数据，但该效果属于难以从原始申请文件中得到的技术效果。从上述无效决定中可以判断，诺和诺德权利要求覆盖的较为完整，但出于保密等考虑并未在实施例中给出具体化合物的实验结果数据，华东医药以此为突破点无效了其专利。诺和诺德在刚刚披露的年报中也提到中国专利正常于2026年到期，但已被国家知识产权局无效，诺和诺德已经就国家知识产权局的这一决定上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。总结2022年，国内GLP-1市场规模为58亿元人民币，同比增长132%，诺和诺德GLP-1产品在中国的销售额为37亿元，市场份额占到三分之二，其中利拉鲁肽15亿元，司美格鲁肽为22亿元。诺和诺德肯定不会轻易放弃这一庞大并处于高速增长的市场，专利诉讼的结果也决定了国产司美格鲁肽类似药能否在2026年前进入市场。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2023年1月29日，智飞生物发布公告，宣布与默沙东签订5种疫苗产品的续约协议。2020-2022年，智飞生物与默沙东约定的基础采购额为340亿元，实际采购金额则达到480亿元。根据续约协议，智飞生物约定的基础采购金额为1000亿元，其中HPV疫苗为980亿元。总结智飞生物代理默沙东HPV疫苗仍然统治国内市场，份额超过70%。根据新的续约协议，默沙东HPV疫苗在国内的销售峰值可能出现在2023年和2024年，随着存量适应接种人群的减少，HPV疫苗市场将进入稳定期。此外，国产九价HPV疫苗如瑞科生物等的上市也将进一步压缩默沙东HPV疫苗的市场份额。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2023年1月23日，和黄医药宣布将呋喹替尼的中国外权益授权给武田制药，后者支付4亿美元预付款，以及7.3亿美元里程碑金额和一定比例的销售分成。2022年12月19日，和黄医药宣布开始向美国FDA递交呋喹替尼用于治疗难治性结直肠癌的滚动上市申请。呋喹替尼为一款VEGFR1/2/3抑制剂，为和黄医药的核心管线之一，已经在中国获批上市。呋喹替尼在研的适应症包括三线以上结直肠癌、二线胃癌、二线子宫内膜癌等，此次向FDA递交的滚动申请为三线以上结直肠癌适应症，预计2023年上半年完成上市许可申请。转移性结直肠癌的无年生存率仅14%，目前获批的三线疗法比较有限，主要是瑞戈非尼和TAS-102。呋喹替尼三线以上治疗结直肠癌的全球多中心三期临床FRESCO-2共入组691例患者，来自欧洲、美国和日本等14个国家。相比于安慰剂，呋喹替尼治疗组的mOS从4.8个月延长到7.4个月，mPFS从1.8个月延长到3.7个月。呋喹替尼在所有亚组都取得一致积极的OS和PFS结果。横向对比来看，呋喹替尼的疗效优于瑞戈非尼和TAS-102（非头对头），耐受性良好。总结呋喹替尼递交滚动上市申请依据的是全球多中心三期临床，并主要来自欧美和日本等国家，以OS为主要终点。这样的数据相信大概率会获得FDA的批准，为国产创新药出海树立新的标杆。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2023年1月19日，礼来宣布Aβ抗体Donanemab的加速上市申请收到FDA的安全回复函（CRL），原因是FDA要求至少100例患者12个月药物暴露数据，没有提及其他缺陷。礼来的三期临床入组超过100例，但部分患者用药没有达到12个月，意味着待用药超过12个月即可重新递交上市申请。受此消息影响，礼来股价盘后下跌1.3%，相对温和。2022年11月30日，礼来发布Donanemab治疗阿尔茨海默症三期临床TRAILBLAZER-ALZ4的最新数据，该研究选择与Biogen已经获批的Aducanumab头对头对比。经过6个月的治疗，Donanemab治疗组37.9%的患者实现脑部amyloid的清除，而Aducanumab治疗组这一比例为1.6%。Donanemab将脑部amyloid斑块水平减少了65.2%，Aducanumab治疗组这一比例为17.0%。不过组织学终点之外，应该更注重疗效数据。Aβ在Biogen的Aducanumab意外获批之后好戏不断，Lecanemab刚刚披露三期临床具体数据，但2例脑出血死亡为其未来蒙上一层阴影。Donanemab靶向Aβ的特定形式，即N端第3位焦谷氨酸化的Aβ，简称N3pG-Aβ。这种N3pG-Aβ更容易聚集，因而成为备受关注的AD治疗靶点。总结本月初，FDA已经批准卫材/Biogen的第2款Aβ抗体Lecanemab，不同于Aducanumab，调研发现医生倾向于愿意使用Lecanemab，市场对此也充满期待。礼来的Donanemab与Aducanumab头对头，组织学数据更好，但症状改善数据对于其临床认可更为重要。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

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▎Armstrong2023年1月，ATLATL飞镖极速器宣布完成数亿美元融资，由高瓴资本独家投资。双方将依托ATLATL平台，共同启动“Aseed+首航计划”，计划未来5年内完成50个前沿生命科学创新项目的概念验证及落地孵化。ATLATL成语2017年，由朗润集团行业专家朱鹏程博士及团队共同发起创立。该项目沿袭了波士顿高品质共享实验室的宝贵经验和服务精髓，并在此基础上进行了优化和提升。朗润集团实控人为唐春山，青峰医药创始人，迈威生物董事长。ATLATL源自中美洲印第安人语言，意为“梭镖投射器”。古代猎人使用atlatl来让梭镖发射的更快、更远，并获得更大的回报。ATLATL正式援引加速器这一含义，来象征其商业模式。通过整个共性要素，提高资源利用率，赋能创新，融合发展。截至2022年12月，ATLATL已累计服务超过150家创新企业和项目，累计帮助企业融资超过120亿元人民币，培育企业累计获得超过80项专利，获得20余个临床批件，并有3个产品获批上市。ATLATL还与诺和诺德、勃林格殷格翰等伙伴建立了战略合作关系，并吸引到多家跨国企业的入驻。通过国际资源的导入，帮助众多早期阶段的创新企业链接广泛的外部资源，促进技术交流。以诺和诺德的合作为例，重点招募以下技术领域和治疗领域的相关项目，限于A轮融资之前的团队。总结飞镖加速器入驻的企业覆盖了生物医药领域各个主要的创新赛道，包括美天旎、贝克莱之光、勃林格殷格翰、迈威生物、乐普创一、蓝帆医疗、沙砾生物（TIL）、Delonix（合成生物学疫苗）、晶泰科技（人工智能）、青煜医药、长春金赛药业、嘉晨西海（mRNA）、辉诺生物、凡恩世生物、高诚生物、菲鹏生物、英派药业、赛岚医药、和其瑞医药、朗信生物（AAV基因治疗）、腾迈医药（人工智能）、神济昌华、华深智药（AI制药）、哲源科技（AI+疾病）、炎明生物（细胞焦亡）、星亢原、安诺瓴路、微知卓生物（人工肝脏）等。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

Sciences宣布TL1A抗体RVT-3101治疗溃疡性结肠炎的2b临床获得积极数据。受此消息影响，Roivant

▎Armstrong根据美国疾控中心（CDC）的最新检测数据，XBB.1.5已经成为美国最流行的突变株，占比达到40.5%，超过BQ.1、BQ.1.1。根据NEJM期刊的数据，美国上市的中和抗体（阿斯利康、葛兰素史克/Vir、礼来、再生元）对BQ.1.1、XBB都已经完全无效，只有针对保守靶点的小分子药物瑞德西韦（吉利德）、奈玛特韦（辉瑞），莫诺拉韦（默沙东）仍保持疗效。根据日本科学家最新研究，XBB突变株是由BJ.1和BM.1.1.1两个突变株重组而成。XBB的致病性与BA.2.75类似或更低。XBB突变株首先在印度、新加坡、马来西亚、菲律宾等国家成为主要突变株，如今在美国也成为主要突变株。根据国务院联防联控机制12月20日的消息，我国一共有130多个Omicron的亚分支输入，在3省11个病例中检出XBB突变株，但目前仍以BA.5.2、BF.7为主，BQ.1和XBB尚未形成优势传播，但其传播优势会逐渐增加。总结新冠突变株仍在不断演化，但整体来看主要是逃逸能力在持续进化，致病性没有显著变化。目前大部分中和抗体已经失效，但针对保守靶点的小分子药物如RdRp抑制剂莫诺拉韦、3CL抑制剂奈玛特韦仍然保持了活性。疫苗方面，迭代疫苗的开发仍有必要，但如何跟上病毒变异速度仍然具有很大挑战。国内方面，辉瑞Paxlovid、默沙东莫诺拉韦、真实生物阿兹夫定都已经获批，其他多款小分子药物在积极开发中，如正大天晴引进盐野义的Ensitrelvir，先声药业SIM0417、君实生物VV116等都处在最后的冲刺阶段。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

CAR-T疗法。今年2月，西达基奥仑赛已经获得FDA批准上市，目前有多项临床在研究在进行中，不断推进到前线治疗乃至一线治疗，一线治疗覆盖可移植及不适合移植的患者。Ciltacabtagene

▎Armstrong2022年12月29日，科伦药业发布公告，科伦博泰完成新一轮15亿元融资，投前估值60亿元，科伦药业25亿元债权转股权，并投资1.5亿元，其他13个股东投资13.48亿元。增资完成后估值100亿元，科伦药业持有科伦博泰59.75%股权。​​总结默沙东与科伦博泰就ADC达成三笔交易，覆盖9个ADC新药，总合作金额超百亿美元。默沙东也参与了科伦博泰此次融资，出资1亿美元，合6.95亿元人民币，占股6.95%。​Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong根据医药新闻频道援引浙江省药械采购中心消息，辉瑞新冠口服药Paxlovid的挂网价格下调至1890元/盒。《科创板日报》于2022年12月28日晚间也发布了相关消息，称辉瑞新冠口服药奈玛特韦片/利托那韦片（商品名Paxlovid）医保支付价格由2300元/盒下调至1890元/盒。Paxlovid用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠患者。Paxlovid的说明书如下。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年12月26日，康乐卫士发布公告，修改了在北交所申请IPO上市的议案。根据此前的方案，康乐卫士拟发行不超过3872万股，发行数量不超过发行后总股本的25%，发行底价为77.68元/股。按照这一方案，募资金额不超过30亿元，将成为北交所最大IPO。根修改后的方案，发行补票不超过700万股，发行底价为45元/股，募资金额将不超过3.15亿元。此前康乐卫士拟募资23.8亿元，其中11亿元用于HPV疫苗项目，4.5亿元用于创新重组疫苗项目，2.3亿元用于昆明生产基地代建回购，6亿元用于补充流动资金。修改后，拟募资金额3亿元，其中7000万元用于HPV疫苗项目，2.3亿元用于昆明生产基地代建回购，不足部分由自筹资金补足。总结2021年初，康乐卫士完成10.15亿元Pre-IPO轮融资，由建银国际、云锋基金、济民可信和盈科资本共同领投，投前估值45亿元，投后估值55.15亿元。此次调整后的发行底价45元/股略高于Pre-IPO轮的价格41.28元/股，按发行底价计算IPO前估值为60亿元。康乐卫士成立于2008年，以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药企业，主要从事重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。研发管线中核心产品为HPV疫苗，其中三价和九价HPV疫苗均进入三期临床。HPV疫苗为国内目前最畅销的疫苗品种，2021年国内HPV疫苗终端销售规模达到236亿元，2022年上半年终端销售规模达到195亿元，预计全年超过400亿元。国产替代仅万泰生物、沃森生物的二价品种，九价替代瑞科生物领先，三期临床受试者总量16050例，为中国最大样本量的九价HPV疫苗III期临床。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年12月22日，科伦药业发布公告，将7款在研临床前阶段的ADC新药授权给默沙东。根据协议，默沙东支付1.75亿美元预付款，并支付合计93亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，协议总金额高达94.75亿美元。总结科伦药业先后与默沙东达成了3项ADC新药授权合作协议，前两次分别为Trop2

Pharmaceuticals宣布Resmetirom治疗NASH的三期临床MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要终点。受此消息影响，Madrigal

近年来，Glybera、Luxturna、Zolgensma、Upstaza和Roctavian获得了FDA或EMA的批准。此外，全球已有数十种AAV基因疗法处于临床开发阶段，国内基因治疗企业也不断传出获批开展临床研究的好消息。基因治疗作为一种新兴的治疗手段，它的发展历程怎样？早期研发过程中有什么关键点？靶点如何选择？AAV载体如何优化？CMC和成本控制的挑战是什么？临床开发如何有效推进？转化医学的过程中是否有合适的生物标志物？商业化有什么考量？2022年11月8日至2023年1月7日，6次线上公开课（每周二晚20:00-21:30）+1次线下转化医学闭门研讨会（最后一周周六），恺思俱乐部携手医药笔记、和元生物、美迪西生物医药、星北·自贸壹号，共同邀请数十位产业资深专家，系统性的向大家分享基因治疗的前沿进展，以期让更多的人认识及了解基因治疗，激发学习兴趣，促进行业发展，诚邀大家参加！往期回放〈基因治疗系列公开课【第5期】〉嘉宾简介高杨

Pharma股价盘前大涨35%。ANKET为一种募集NK细胞的三抗/四抗，通过NKp46抗体募集NK细胞，通过IL-2突变体等进一步活化NK细胞，通过TAA靶向肿瘤细胞。赛诺菲此前于Innate

1001为首个进入临床的抗体偶联siRNA药物，也是首次实现递送siRNA到肌肉阻止。虽然临床暂停给AOC

Bio。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年12月5日，四家公司同时宣布新冠疫苗被纳入紧急使用，包括三叶草生物、神州细胞、万泰生物、威斯克生物。其中，三叶草生物、神州细胞、威斯克生物为重组蛋白疫苗，万泰生物为鼻喷流感病毒载体新冠疫苗。三叶草生物SCB-2019采用三聚体蛋白设计，佐剂为CpG1018。三期临床中，SCB-2019作为异源加强针，相对于三针灭活疫苗，对Omicron变异株诱导中和抗体提高了5-6倍，对原始株的免疫反应提高12倍。神州细胞SCTV01C活性成分分别包含两种WHO认定的主要变异株阿尔法（Alpha）和贝塔（Beta）的重组S三聚体蛋白抗原，并采用比传统铝佐剂更能显著增强Th1细胞的水包油新型佐剂。三期临床期中分析数据表明，灭活苗、SCTV01C（二价）、SCTV01E（四价）加强针免疫后28天，针对BA.1中和抗体GMT分别为基线的2.38倍、19.37倍、28.06倍。针对BA.5中和抗体GMT分别为基线的2.07倍、15.89倍、21.11倍。成都威斯克生物/川大华西的新冠疫苗为昆虫细胞（Sf9）技术平台生产的重组蛋白疫苗。数据显示，威克欣能够明显诱导针对新冠病毒原型株及变异株的中和抗体，并且在现有新冠疫苗接种的基础上序贯加强免疫能获得更强的免疫反应。万泰生物的新冠疫苗采用流感病毒作为载体，并经鼻喷给药。2022年10月完成III期临床试验，住院及以上新冠病例保护率为100%，在符合方案集中，针对无免疫史人群，鼻喷新冠疫苗免疫后3个月内绝对保护效力为55%；针对有免疫史人群，喷新冠疫苗加强免疫后6个月内绝对保护力为82%；60岁以上人群保护效力不弱

▎Armstrong2022年11月10日，阿斯利康发布三季度财报，前三季度营业收入331.44亿美元，同比增长19%。的阿斯利康同时更新了研发管线，又有3款一期临床阶段的新药被移出管线，分为为MCL-1抑制剂AZD5991、IL-12

▎Armstrong2022年11月3日，Nextcure发布三季度才，并公布了策略调整计划。基于Siglec-15抗体单药疗法的数据，包括在二期临床部分没有观察到响应的情况，Nextcure决定放弃首发管线Siglec-15抗体，但会支持耶鲁大学正在进行的与PD-1抗体的联合治疗临床试验。调整后的首发管线为LAIR-2融合蛋白新药NC410。临床前研究中，NC401表现出于PD-L1、TGFβ

18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me

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Bio公布补体C3抗体NGM621治疗AMD继发的地图样萎缩（GA）二期临床CATALINA的最新数据。研究没有达到主要终点。受此消息影响，NGM

▎Armstrong2022年10月10日，默沙东宣布Sotatercept治疗肺动脉高压的关键三期临床STELLAR获得成功。STELLAR研究达到了主要终点，即6分钟行走距离（6MWD）在治疗24周后得到明显改善。9个次要终点中8个达到统计学显著，只有认知/情绪评分PAH-SYMPACT没有达到统计学显著。默沙东股价盘前上涨2.57%，市值增加超过50亿美元。2021年，Sotatercept的二期临床结果发表在NEJM期刊上。2021年11月，默沙东宣布以115亿美元收购Acceleron。Sotatercept为一种IIA型人类激活素受体的胞外结构域融合蛋白，其可能的作用机制如下图所示。总结肺动脉高压仍存在很大的未满足临床需求，亟需新的治疗选择。Sotatercept如顺利获批，这笔115亿美元的收购案将为默沙东提供又一款潜在重磅炸弹。----------------------感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年9月28日，卫材与Biogen联合宣布，Lecanemab治疗阿尔茨海默症的三期临床达到主要终点和所有次要终点。Lecanemab相比于安慰剂组主要终点CDR-SB降低27%，p=0.00005。所有次要终点也达到显著性差异，p值均小于0.01。Lecanemab靶向的是Aβ的聚集形式，包括寡聚体、protofibril、fibril和淀粉样聚集体等。此前的大规模二期临床中，Lecanemab即表现出显著改善症状的效果。总结Biogen/卫材死磕阿尔茨海默症，探索过程可谓百折不回。Aducanumab凭借争议的数据获得FDA批准，但却没能获得医生的认可，上市后销量惨淡。Lecanemab此次三期临床的数据，或将带领Aβ理论走向新时代，也将为广大阿尔茨海默症患者带来福音。----------------------欢迎加入“医药笔记”知识星球。如需加入读者实名讨论微信群，可以添加小编微信（wuwenjun6605），烦请主动注明姓名、企业、职位。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

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▎Armstrong2022年8月18日，济民可信宣布将AR降解剂JMKX002992的全球权益授权给罗氏子公司基因泰克，后者支付6000万美元预付款、5.9亿美元里程碑金额以及一定比例的销售分成。今年5月，济民可信非阿片类镇痛药JMKX000623授权给ORION，预付款1500万欧元。去年11月，济民可信的KRAS抑制剂授权给沪亚生物。总结JMKX002992仍然处于临床前阶段，小分子新药License-out交易预付款金额仅次于奥布替尼，表明了基因泰克对该产品的充分认可。----------------------欢迎加入“医药笔记”知识星球。如需加入读者实名讨论微信群，可以添加小编微信（wuwenjun6605），烦请主动注明姓名、企业、职位。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年8月3日，诺和诺德发布二季度财报，业绩增长符合预期。但要注意的是，司美格鲁肽17500例超大规模三期临床SELECT（肥胖患者降低心血管风险），在中期分析中没有达到停止标准。由于中期分析结果是积极的，诺和诺德选择继续进行试验到2023年，希望在90-95的保留率下达到主要终点。SELECT预设的主要终点有效率标准是17%，意味着中期分析数据没有达到这一标准。受此消息影响，诺和诺德当天股价大跌13%，创下单日跌幅纪录，市值跌去330亿美元目前市值为2264亿美元。总结对于GLP-1来说，降低心血管风险意味着可以抢占更广阔的的市场，这一临床价值已经在糖尿病患者中证实。对于肥胖适应症来说，人群更广泛，降低心血管风险意味着显著提升了GLP-1肥胖适应症的临床价值。因此，一个中期临床未达到停止的信息，才会让诺和诺德市值跌去330亿美元。----------------------欢迎加入“医药笔记”知识星球。如需加入读者实名讨论微信群，可以添加小编微信（wuwenjun6605），烦请主动注明姓名、企业、职位。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年8月3日，Alnylam宣布siRNA疗法Patisiran治疗ATTR三期临床APOLLO-B获得积极数据。受此消息影响，Alnylam股价大涨48%，市值达到255亿美元。Alnylam围绕TTR进行了广泛布局。此次公开数据的Patisiran三期临床，针对的患者覆盖了wild-type的ATTR患者，这部分患者的人数为遗传性ATTR患者的5倍左右。APOLLO-B入组360例ATTR患者，覆盖了遗传性和野生型的ATTR患者。研究达到的主要终点，p值为0.0162。Patisiran的耐受性良好。总结Alnylam计划在今年晚些时候递交Patisiran的上市申请，并在第18届International

ADC，后面还有恒瑞医药、石药集团、礼新医药、荣昌生物、科伦药业、君实生物、信达生物等。总结国产ADC新药已经完成多项License-out，仅Claudin18.2

▎Armstrong2022年7月26日，科伦药业与默沙东达成合作协议，将一款临床早期ADC新药的全球权益授权给默沙东，后者支付3500万美元预付款+9.01亿美元里程碑金额。此前科伦药业已经将Trop2

18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me

Sciences有千丝万缕的联系，公司创建之初便在该校的实验室开展研究，长期与该校的Christian

▎Armstrong影响了中国一代生物学人的CUSBEA，从1981年至今已经走过整整四十个年头了......1977年，中国恢复高考，高等教育重新走上正轨。文革十年，中国在科学技术领域已经远远落在西方国家后面，深刻意识到人才限制的邓小平决定向西方大量派遣留学生。在这样的时代背景下，李政道以其远见卓识和卓绝努力，促成了CUSPEA（中美联合培养物理类研究生计划）项目的成立。从1979年-1989年，CUSPEA项目共派遣915名中国学生赴美留学。受CUSPEA项目的启发和影响，又相继诞生了CUSBEA（中美联合生物化学研究生招生计划）项目和CGP（中美联合化学类研究生招生计划）项目。这些中美合作的研究生培养计划，培养了大量物理学界、生物学界和化学界的学术领袖和行业精英。CUSBEA：吴瑞发起CUSBEA项目的发起人为美籍华人分子生物学家吴瑞，其家庭交织了百年来中美学术交流的脉络。吴瑞的父亲吴宪，1911年考取清华庚款留美奖学金，1920年回协和任教，为中国第一代生物化学家。吴瑞生于1928年，1949年随全家迁往美国。1955年，吴瑞获得宾夕法尼亚大学生物化学博士学位，后任教于康奈尔大学。吴瑞对基因工程的发展做出过突出贡献，其发明的DNA测序方法，经其他科学家改进成为后来通用的DNA测序手段。1980年，吴瑞首次回到中国，后来又得知李政道的CUSPEA项目，由此萌生了为中国培养生物类研究人才的想法。随后与国内的联络，促成了CUSBEA项目的诞生，国内由北京大学组织实施，北京大学校长张龙翔为国内方面的主要负责人，北大生物学系顾孝诚为该项目主要组织实施者。▲CUSBEA项目发起人和主要执行人顾孝诚（左）与吴瑞（右）从1981年招生，1982年派出首届留学生，CUSBEA项目已经走过了四十年的时间。从1982到1989年，CUSBEA项目共派出八届417名留学生。这四百多名留学生，很多都成为生物领域的学术专家或者行业精英，堪称华人生物学界的“黄埔军校”。本文统计到工作去向的347位CUSBEA学子中，超过一半依然留在学术界，有112位就职于药企等工业届单位，另有从事投资、医生、计算机、律师等工作。学术界：星光熠熠CUSBEA学子中，至今有5人当选美国科学院院士：王晓东、骆利群、陈雪梅、袁钧瑛、林海帆。2人当选美国艺术与科学院院士：施扬、金亦石。▲上排从左至右：王晓东、骆利群、陈雪梅、袁钧瑛下排从左至右：林海帆、施扬、金亦石CUSBEA学子中走出2位中科院院士：赵国屏、李蓬，以及一位中科院外籍院士：王小凡。其中王小凡的夫人董欣年本来也考取了CUSBEA，后自行联系出国，2012年当选美国科学院院士。▲从左至右：赵国屏、李蓬、王小凡生物此外，CUSBEA学子中还有大批优秀的生物学家在各自的领域中辛勤耕耘。工业届：行业精英辈出生物制药行业在过去几十年内经历了飞速发展，CUSBEA学子在中国的生物医药行业发展过程中，也写上了浓墨重彩的一笔。第二届甘忠如为国产胰岛素的发明人，其胰岛素生产技术成就了通化东宝、甘李药业两家上市公司，合计市值达到千亿元。第四届王晓东参与创立的百济神州为国内生物医药的研发标杆，其泽布替尼成为首个获得FDA批准的国产新药，如今市值接近2000亿港元。2018年，王晓东又创立维泰瑞隆，致力于开发原创新药。第三届余国良为成功的连续创业者，陆续主导或参与创立了中美冠科、Apexigen、泰康生物、荃信生物等多家生物技术公司。2016年，余国良与廖晓伶（第六届）创办了Immune-Onc，研发靶向LILRB受体家族的First-in-class新药。第二届梁朋创立了三叶草生物，其三聚体技术独具特色，基于该技术的新冠疫苗于葛兰素史克新型佐剂联合，已经启动三期临床。第二届刘敬文创立了西威埃医药，研发了首个小分子PCSK9抑制剂。第三届景书谦创立了鸿运华宁，为国内研发GPCR抗体药物的代表性企业。第四届利民创立了赛神医药，专注开发中枢神经系统药物，2020年12月完成1亿美元A轮融资。第四届盛泽琪为泽璟制药美国子公司Gensun

▎Armstrong2022年5月12日，百时美施贵宝引进BridgeBio的SHP2抑制剂BBP-398，百时美施贵宝支付9000万美元预付款，8.15亿美元里程碑金额，以及11-15%的销售分成。BridgeBio继续负责一期临床，后续的临床开发则由百时美施贵宝负责。BridgeBio认为BBP-398有望成为最好的SHP2抑制剂，并有广阔的联合治疗应用空间，已经启动的临床包括与安进的KRAS

18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me

▎Armstrong2022年3月2日，天演药业宣布与赛诺菲达成合作协议，基于天演药业的前抗体技术SAFEbody开发多款单抗或双抗。根据协议，赛诺菲支付1750万美元预付款，开始启动2款抗体药物的研发，随后还可以选择另外两款候选抗体。天演药业将收到最多25亿美元的里程碑金额以及一定比例的销售分成。天演药业的SAFEbody技术与Cytomx的Probody技术类似。根据天演药业的官网信息，抗体轻链连接一段掩蔽肽，正常组织中无法与靶抗原结合。在肿瘤微环境中掩蔽肽被特定蛋白酶降解，以暴露抗体结合域，和靶抗原结合。SAFEbody技术可以用于多种形式，包括单抗、双抗、ADC等。基于SAFEbody技术，天演药业已经研发了CTLA-4抗体、CD47抗体、CD3/CD20双抗等新药。总结除CTLA-4抗体外，OX40、4-1BB、CD3等靶点抗体药物也往往也容易有毒性大的问题，前抗体技术多被用于此类靶点。Cytomx、天演药业、中外制药、Bioatla等多家生物技术公司的前抗体技术都陆续与跨国药企达成多项合作。----------------------欢迎加入“医药笔记”知识星球，微信扫描下方二维码即可。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

Pharma宣布与华东医药达成合作协议，将其4款ADC新药的亚洲权益（除日本外）授权给华东医药，协议总金额高达9.3亿美元。Heidelberg

▎Armstrong2022年2月15日，Immunogen宣布与礼来制药达成合作协议，授权后者利用新型喜树碱ADC技术开发多款ADC新药。根据协议，礼来制药就首个选定靶点支付预付款1300万美元，如果礼来选定额外靶点，则需要再支付3250万美元。此外，礼来制药还需要支付最多17亿美元的里程碑金额及一定比例的销售分成。Immunogen第一代ADC以美登素衍生物DM4为payload，首个ADC产品Mirvetuximab

▎Armstrong2022年1月26日，Immunocore宣布Tebentafusp获得FDA批准，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，商品名为Kimmtrak。2020年11月23日，Tebentafusp的三期临床中期分析中达到主要疗效终点，相比研究者治疗选择组（82%选择Keytruda、12%选择Yervoy、6%选择达卡巴嗪），Tebentafusp治疗的总生存率风险比HR为0.51（p＜0.0001）。Tebentafusp组一年生存率为73%，研究者治疗选择组为58%，提高15%。Tebentafusp为一种TCR-scFv融合蛋白，TCR部分靶向gp100，scFv部分靶向CD3以募集T细胞，scFv融合到TCR的β链上。Tebentafusp建立在Immunocore的ImmTAC技术平台基础上，TCR经过改造提高了亲和力且呈可溶状态。下图为Tebentafusp的作用机制示意图。下图为Tebentafusp的氨基酸序列。总结ImmTAC与TCR-T疗法相同，都通过TCR靶向目标靶点，ImmTAC通过抗CD3的scFv募集T细胞，TCR-T本身即为T细胞疗法。ImmTAC三期临床成功意味着TCR疗法开始走向更大的空间。因为TCR靶向胞内抗原，与抗体疗法有本质上的不同。TCR疗法意味着许多新的胞内抗原可以成为治疗靶点，开辟了全新空间。ImmTAC本身为融合蛋白，成本相较TCR-T疗法有一定优势，期待其更多的临床进展。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年1月24日，默沙东宣布慢性咳嗽新药P2X3抑制剂Gefapixant在美国、日本的最新监管进展。上周，Gefapixant刚刚获得日本的批准。FDA此次则给出了完全回复函（CRL），拒绝批准Gefapixant，要求提供更多的疗效证据，此次CRL与安全性问题无关。慢性咳嗽一直缺乏特异性治疗药物，P2X3为食道和肺部神经元的重要通路，针对该靶点的新药研发一直备受关注。2020年3月，默沙东宣布Gefapixant治疗慢性咳嗽的两项三期临床获得成功。2021年3月，FDA受理了默沙东Gefapixant的上市申请。总结美国大概有260万慢性咳嗽患者，但该适应症一直缺乏特异性治疗药物，P2X3抑制剂如果成功获批可能占领数十亿美元的市场。除默沙东外，Bellus、拜耳、盐野义等处在后期临床阶段。国内方面，朗来科技的P2X3抑制剂QR052107B已经于2021年4月申报临床。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

Therapeutics达成合作协议，共同开发最多3款体内基因编辑疗法，这些疗法都不在Beam现有管线内。辉瑞支付3亿美元预付款，10.5亿美元里程碑金额，协议总金额达13.5亿美元。Beam