▎Armstrong

2023年1月3日，迈威生物9MW3011的临床试验申请获得NMPA受理，用于治疗真性红细胞增多症和β-地中海贫血铁过载。

根据迈威生物官方信息，9MW3011由其美国子公司自主研发，是一款针对全新靶点的单抗新药。作用机制上，9MW3011通过结合肝细胞表面表达的靶点蛋白，上调肝细胞表达铁调素的水平，抑制铁的吸收和释放，从而达到调节体内铁稳态的作用。

铁是自然界中存量第二多的金属，仅次于铝，也是所有生命体的必需元素。在DNA复制、修复、翻译过程中的许多酶都依赖于铁的存在，往往通过Fe-S簇的方式来发挥正常的酶功能。

人体每天从食物中吸收1-2mg的铁，食物中的铁通过十二指肠上皮细胞铁转运蛋白（ferroportin，FPN）进入血液中，并以与转铁蛋白（Transferrin）结合的形式存在。红细胞是利用铁的最主要位置，过量的铁则被储存在肝脏等器官中。衰老死亡的红细胞，其中的铁会通过巨噬细胞吞噬红细胞被再次利用。铁含量同时受到铁调素（Hepcidin）的严密调控，铁调素编码基因HAMP的表达反过来受到铁和红细胞的调控，从而形成一个精密的反馈控制系统。

正常条件下，铁代谢调控系统可以维持体内正常的铁平衡，但在一些疾病状态，如β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病中，都会出现铁稳态的失衡。在β-地中海贫血（下图左）中，由于基因突变导致血红蛋白合成产生障碍，从而导致铁过载。在真性红细胞增多症（下图右）中，髓系细胞过度增殖，包括红细胞、粒细胞等。红细胞不受控的不断增殖生成伴随铁调素的抑制，后者又会进一步导致血浆中铁的上调。这些情况下就需要通过临床干预来调整铁稳态。

在肝细胞内，有多个参与铁代谢的通路蛋白，BMP6结合到BMP6受体，并在HJV存在的情况下，激活SMAD1/5/8进而活化SMAD4，从而促进铁调素（Hepcidin）的表达。转铁蛋白受体2（TFR2）的下游信号通路与BMP受体类似。红细胞则通过分泌ERFE来抑制肝脏铁调素的表达，从而获得更多的铁元素。

针对铁代谢的药物开发可能针对不同环节，涉及不同靶点，但通常铁调素都是其中的关键。以上调铁调素的药物开发为例，可以通过铁调素类似物放大其功能，也可以靶向TMPRSS6、FPN等来上调铁调素等。