被炮轰的“me too”，被吹捧的“FIC”

▎Armstrong

2021年7月2日，药监局出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿。一时之间，似乎整个行业都在炮轰“me too”，一些专家忙着批评药企和投资人重复布局，一些药企忙着澄清做的是BIC和FIC......

关于这份指导原则与Me too的关系，前文我们已经充分讨论，这里不再赘述。本文回到国内生物制药行业本身的讨论上。

一切历史都是当代史，当前的“过度竞争”固然是痛点，但也必须考虑到产业发展的历史进程。2005年之前郑筱萸时代才是真正的无序竞争时代，2005年之后监管转向高度保守，经济腾飞的十年里新药研发却没有得到同步发展。2015年开始的药监系统化改革，人才政策引导的跨国药企华人科学家纷纷回国，彻底点燃了新药研发的热情。薄弱的新药研发基础叠加快速回流的资本、人才，过度竞争几乎是必然的事情。因为这一阶段，新药研发实质上是由工业界人才主导，快速完成对标欧美标准的产业进化。

创新的涵义实际上非常广泛，me too不代表没有创新，新也不代表就是有价值的创新。Me too也好，FIC也好，很重要的一个参照系就是“Class”。因为全新机制的原始创新并不容易，往往也不可能是工业届的发现，更多时候是基础研究的新发现，跨过诸多转化瓶颈，最终成为有价值的新药。这一概率是极小的，有价值的原始创新也自然会引发大量的跟踪和迭代。工业届则在药物优化、新技术的应用等方面最大化同一个原始创新的临床价值。

Me too最大的争议在于欧美似乎很少有过度竞争，同一个靶点多则七八家，少则三四家，而国内动辄几十家乃至上百家。Me too本质上是市场导向的竞争，其规范在法律层面上依靠专利限制，在审批角度依赖监管层的临床规则和审批规则。国内Me too过多并不是非理性竞争的结果，而是专利环境更加宽松，跟踪开发门槛更低。

原始创新从机制研究到临床开发都是持续探索的过程，欧美有大量的顶尖医学研究所，有大批的医师科学家群体，同时受到良好的生物学训练和临床训练。纪念斯隆凯瑟琳中心、MD安德森癌症中心.....这里可以列出一串长长的名单，很多具有重要转化价值的新技术新发现都是在这些顶尖的医学研究所做出的。反观国内，基础研究很多缺少纵深，医师科学家群体更是严重缺乏。国内的临床医生多数没有受过严格的生物学训练，繁重的临床压力更是导致临床科研流于肤浅。

FIC和me too的价值是相互成就的，一个完全没人跟踪的创新强调自己的重要性，是非常值得怀疑的。Me too则通过药物分子差异化设计、通过不同适应症的机制探索，创造临床价值的同时实现自身的商业价值。

分子设计方面，阿托伐他汀和阿达木单抗等很多明星药物都不是FIC，而是通过分子设计和临床探索最大化临床价值。此外，以PD-1为例，欧美同样有多达十几个PD-1处于后期临床，当Opdivo和Keytruda在肺癌领域厮杀的难解难分之际，后来者通过ESCC、宫颈癌等相对罕见、难治的适应症寻求上市。这种临床上的创新和竞争，就为不同群体的患者带来福音。

Me too增加的另一层原因是技术的发展，分子形式越来越多样化。如Claudin 18.2，可以构建单抗、双抗、ADC、CAR-T分子，对靶点的理解和不同技术的深耕则是工业届创新的重点。

最后，工业届在同一靶点持续深耕，也是一种非常重要的创新。以罗氏为例，HER2、CD20等靶点都是历三十年而弥新。HER2靶点，不同表位的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，ADC药物T-DM1不断进化。罗氏的迭代还不是终点，第一三共的深耕之下HER2 ADC才走向迭代进化的新征程，引领了整个领域的发展。另以CD20为例，罗氏开发了两型、三代的CD20抗体，并不断探索其差异化的作用机制，并用于不同的适应症获得成功。包括治疗淋巴瘤的利妥昔单抗，治疗多发性硬化的Ocrelizumab，治疗狼疮性肾炎的Gazyva等等。这些进步是无数基础研究、分子设计和临床探索共同努力的结果。去年初，罗氏首次解析了CD20的双筒望远镜式的二聚体结构，为利妥昔单抗超强CDC活性有了清晰的机制解释，也为不同CD20抗体的作用机制差异提供了解释。

在CD3/CD20双抗，罗氏同样研发了1:1和2:1 TCB两种形式，并用于不同的适应症，如1:1 TCB对于FL已经有很好的疗效，2:1 TCB则用于更加难治的DLBCL。

联合治疗方面，罗氏也做了独特的尝试。2:1 TCB的CD3/CD20双抗Glofitamab与CD20抗体Gazyva联用，对于DLBCL表现出极强的抗肿瘤活性。

CD3/CD20双抗Glofitamab与CD19/4-1BBL抗体融合蛋白联用，则有望替代CD19 CAR-T疗法。

免疫系统的复杂，人体的复杂，决定了新药研发既要开发新靶点新机制，也要深耕老靶点老通路。药有新旧，靶点则无贵贱。大量Me too背后，是国内生物制药行业诸多差异化设计和探索，而这些正是中国生物医药进化的核心力量。

总结

在一个行业体系内，个体都是很理性的，Fast follow是容易切入且风险较低的方式。在专利宽松，跟踪开发门槛低的情况下，跟踪产品就会更多。叠加整个产业环境的快速改变，过度竞争就不可避免的产生了。这种情况反过来会促进药企和资本更加积极的拥抱创新，促进整个产业的发展。

当下，创新已经是整个行业的共识，争议在于很多讨论混淆了创新与临床价值的关系，混淆了学术界、产业界、资本、监管的关系。更进一步的，创新本身似乎也被不自觉的等同于FIC。纵观国内外新药发展的历史和前沿，就会知道创新远远不是FIC，而是原始创新带来偶发的、具有临床价值的FIC，而更多分子设计、新技术的应用、临床探索的创新最终会最大化这一原始创新的临床价值。这一过程中，学术界、产业界、资本和监管扮演各自不同的角色，而又形成一个有机、联动的整体。

保守抑或激进，尤其是对创新的错误解读，对行业发展的危害都是一样的。

可预见的十年里，中国生物制药行业可能会诞生许多第一的创新，但能引领一个Class的FIC预计会很少。中国生物制药行业更多的突破依然会是在迭代研发的me too，并经过临床验证为me better。因为，原始创新不是工业届一家之力，也不是资本密集投入可以快速抹平差距，需要的是基础科研的持续深耕和艰辛转化。

难点并不是做FIC，或者说FIC主要是基于基础研究的发现。对于药企而言，难点在于靶点深耕，加强纵深研究才能做出好药。

未来美好，却无坦途。

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