▎Armstrong
近几年来，国内CD47靶点的竞争异常激烈，同时涌现了一些具有差异化特色的在研药物。之前我们陆续跟踪该靶点的研发进展，本文作为一个阶段性的总结。靶向SIRPα-CD47 axis的治疗药物包括以下4类，CD47抗体、SIRPα融合蛋白、SIRPα抗体以及SIRPγ融合蛋白。CD47抗体为最早和最常用的切入点，FortySeven为该靶点的先驱，临床中Magrolimab出现的血液毒性导致研发进展一波三折，一步被认为不可成药。2019年ASH会议上，Magrolimab的积极数据为成药性正名，整个赛道重新进入加速研发阶段。FortySeven最终被吉利德以49亿美元收购。天境生物、TG等着重筛选无红细胞毒性的偏向性CD47抗体，前不久天境生物与艾伯维就CD47抗体和双抗达成30亿美元合作协议。国内大批药企在研发CD47抗体和双抗，包括恒瑞医药、天境生物、信达生物、再鼎医药、中山康方、科望生物、凡恩世等等。SIRPα抗体进来也逐渐涌现，OSE的OSE-172为首个SIRPα抗体，在设计上强调不结合SIRPγ。国内信达生物引入了Alector的AL008，科望生物、齐鲁制药等也在研发SIRPα抗体。科望生物筛选了2款SIRPα单抗，B4为阻断剂抗体，可以阻断SIRPα与CD47的结合。N4为非阻断剂抗体，不能阻断SIRPα与CD47的结合，但两者都具有抗肿瘤活性。表明SIRPα抗体除了阻断SIRPα-CD47 axis之外，还有另一重作用机制。Fc效应和M1/M2比例调控为一种解释，但目前仍没有确切的理论。不过SIRPα抗体有双重机制应该是确认无疑的。Trillium为SIRPα融合蛋白研发的先驱，核心发现是SIRPα天然变体V2的D1 domain对CD47有高亲和力，且不结合红细胞的CD47。Trillium前不久更新了TTI-621和TTI-622的积极临床数据，并获得辉瑞2500万美元股权融资，市值也首次突破10亿美元。SIRPα虽然不结合红细胞，但会结合血小板，有一过性的血小板毒性，一般在一周内自动恢复。
ALX Oncology为另一家SIRPα融合蛋白的研发先驱，通过相互作用的关键氨基酸突变库，筛选出高亲和力的SIRPα突变体，亲和力提高了2个数量级。国内多家公司跟踪开发了SIRPα融合蛋白。
恒瑞医药则独辟蹊径，从SIRPγ出发构建SIRPγ突变体。天然SIRPγ-CD47为免疫激活通路，与SIRPα相反，但亲和力比SIRPα低很多。恒瑞医药通过突变改造，获得了高亲和力SIRPγ突变体。该突变体可以阻断SIRPα与CD47的相互作用，因而起到类似SIRPα融合蛋白的作用。在该突变体基础上，恒瑞医药构建了PD-L1抗体/SIRPγ融合蛋白。总结
不到一年时间，CD47靶点从备受质疑到如火如荼，吸引了国内数十家药企纷纷布局。SIRPα融合蛋白、CD47抗体、SIRPα抗体、SIRPγ融合蛋白，以及由此衍生的许多双抗药物，使得SIRPα-CD47 axis成为国内PD-1之后竞争最为激烈的靶点。
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