▎Armstrong2024年12月3日，默沙东宣布FDA授予芦康沙妥珠单抗突破疗法认证，用于治疗EGFR突变（外显子19缺失或外显子L858R突变）、TKI和铂类化疗治疗进展后的非小细胞肺癌患者。此次突破疗法认证是基于意向评价芦康沙妥珠单抗治疗EGFR突变NSCLC

▎Armstrong2024年11月19日，三生国健IL-17A抗体的上市申请获得NMPA受理，用于治疗斑块性银屑病。三生国健已经全面转型自免赛道，已有益赛普、健尼哌、赛普汀三款产品上市。608为三生国健自主研发的IL-17A抗体，后续强直性脊柱炎、非放射性中轴性脊柱关节炎的二期临床也在高效入组过程中。三生国健后续布局的自免管线还有IL-4R抗体、IL-5抗体、IL-1β抗体、BDCA2抗体等。总结诺华IL-17A抗体Cosentyx

▎Armstrong近两年来MNC纷纷扫货自免产品，包括单抗、双抗、TCE、CAR-T等，这股热潮也蔓延至资本市场，一些历经波折的biotech有了逆风翻盘的机会。AlpineAlpine

Li强调，科伦博泰、第一三共的合作都很重要，已经列入管线中的6款ADC新药，3款来自科伦博泰、3款来自第一三共，适应症各有不同。科伦博泰引进的3款ADC分别为MK-2870（Trop2

▎Armstrong随着各大药企半年报陆续出炉，全球畅销药物的最新格局已经清晰。肿瘤领域：PD-1稳坐药王PD-1抗体Keytruda正式登顶药王，从2014年获批上市到登顶用了9年时间。Opdivo增长速度较慢，但今年有望超过百亿美元。安斯泰来/辉瑞的Xtandi上半年销售额29.75亿美元，预计全年超过60亿美元。阿斯利康奥西替尼上半年销售额29.15亿美元。血液瘤方面，强生CD38抗体Darzalex继续保持高速增长，今年有望超过百亿美元。礼来CDK4/6抑制剂快速增长，预计很快超过辉瑞Ibrance。强生/艾伯维BTK抑制剂Ibrance受新一代BTK抑制剂竞争，处于下滑周期。新生代中，最具潜力的自然是Enhertu（DS-8201），今年全年销售预计超过25亿美元。自免领域：IL-4R、IL-23、CD20昔日药王Humira受到生物类似药冲击，销售额快速萎缩，上半年仅有75亿美元。Th2通路IL-4R抗体Dupixent、Th17通路IL-12/IL-23抗体Stelara今年都将超过百亿美元，Dupixent的COPD适应症成功，市场潜力进一步放大。艾伯维IL-23抗体Skyrizi处于高速增长，诺华IL-17抗体Cosentyx今年出现首次下滑。罗氏CD20抗体Ocrevus为多发性硬化症领域的统治者，预计今年销售额超过75亿美元。诺华Kesimpta同样处于快速增长阶段。武田炎症性肠病的Entyvio销售额在50亿美元级别，但后续将受到TL1A抗体的强力挑战，默沙东108亿美元收购Prometheus，罗氏或超70亿美元收购Roivant。新生代中，FcRn同样有望孕育超级重磅产品。心血管代谢领域：GLP-1、SGLT2GLP-1无疑是今年最耀眼的明星，增长速度一再突破预期，并助力礼来市值超过5000亿美元，诺和诺德市值超过4000亿美元。Ozempic上半年销售额61.8亿美元，度拉糖肽Trulicity上半年销售额37.9亿美元，Rybelsus上半年销售额17.9亿美元，Tirzepatide上半年销售额15.5亿美元，Wegovy上半年销售额12.3亿美元，并且都处于高速增长状态。SGLT2抑制剂也因为心衰适应症等进入二次增长周期，礼来/BI的Jardiance今年有望突破百亿美元。阿斯利康Farxiga今年将超过60亿美元。疫苗领域：HPV、肺炎、新冠2023年，新冠疫苗销售额快速下滑。常规疫苗方面，辉瑞肺炎结合疫苗Prevnar上半年销售额29.8亿美元，默沙东HPV疫苗Gardasil上半年销售额44.3亿美元。新生代力量中，葛兰素史克、辉瑞的RSV疫苗已经获批，Moderna的RSV

▎Armstrong截至2023年6月，国内累计上市116款抗体和融合蛋白药物，其中国产和进口各158款，进口均为创新药，国产的58款中有34款生物类似药或2类药，以及24款新药。进口抗体药物在美国和中国上市时间差越来越短，另外一个趋势是越来越多的进口抗体药物通过本土药企合作即License-in的模式进入中国市场，这背后是因为国内生物医药行业整体的创新升级，二元化的市场格局发生根本变化。国产抗体药中，24款创新药中PD-1和PD-L1就占到了11款，接近总数的一半，这也是第一波创新升级过程中以Fast

▎Armstrong2023年5月26日，康哲药业IL-23抗体替瑞奇珠单抗注射液获得NMPA批准上市，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者，商品名为益路取。替瑞奇珠单抗为国内本土药企中首家上市的IL-23抗体，也是国内本土药企中首家上市的Th17通路抗体药物。Th细胞通路在许多自身免疫病中发挥重要作用，Th1通路的TNFα靶点诞生了药王阿达木单抗，以及英夫利昔单抗、依那西普等超级重磅炸弹；Th17通路同样诞生了接近百亿美元的IL-12/IL-23、百亿美元级别的IL-17、IL-23靶点等。2022年，Th17通路抗体药物全球销售额合计248亿美元，同比增长15%；其中，IL-17市场规模72.7亿美元，增幅为4.9%;

▎Armstrong2023年5月3日，葛兰素史克宣布其RSV疫苗获得FDA批准，用于60岁以上老年预防RSV感染，商品名为Arexvy，这也是全球首款RSV疫苗。今年2月，葛兰素史克RSV疫苗的三期临床数据已经在NEJM上发表，1种以上症状保护率为82.6%，2种以上症状保护率为94.1%，有效率显著更高。葛兰素史克RSV疫苗的安全性数据如下，副作用发生率高于辉瑞RSV疫苗。总结RSV疫苗经历了60年的研发终于迎来突破，这是一个百亿美元级别的大市场，葛兰素史克、辉瑞、Moderna相继取得三期临床成功，葛兰素史克拔得头筹，辉瑞预计也将在本月获批上市。此外，辉瑞孕妇三期临床也获得成功，预计年底获批上市。激烈竞争之下，强生前不久宣布放弃处于三期临床阶段的腺病毒载体RSV疫苗。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

13增加了7个血清型。总结Prevnar为全球最畅销的常规疫苗（不包括新冠疫苗），2022年销售额为6337亿美元，其中Prevnar

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Baker团队的最新文章，通过强化学习实现自上而下的蛋白骨架设计。自然进化的蛋白，通常可以实现多个亚基组装成复杂的结构以实现特定功能，而目前的从头设计方法往往做不到。本文研究中，David

▎Armstrong2023年1月3日，迈威生物9MW3011的临床试验申请获得NMPA受理，用于治疗真性红细胞增多症和β-地中海贫血铁过载。根据迈威生物官方信息，9MW3011由其美国子公司自主研发，是一款针对全新靶点的单抗新药。作用机制上，9MW3011通过结合肝细胞表面表达的靶点蛋白，上调肝细胞表达铁调素的水平，抑制铁的吸收和释放，从而达到调节体内铁稳态的作用。铁是自然界中存量第二多的金属，仅次于铝，也是所有生命体的必需元素。在DNA复制、修复、翻译过程中的许多酶都依赖于铁的存在，往往通过Fe-S簇的方式来发挥正常的酶功能。人体每天从食物中吸收1-2mg的铁，食物中的铁通过十二指肠上皮细胞铁转运蛋白（ferroportin，FPN）进入血液中，并以与转铁蛋白（Transferrin）结合的形式存在。红细胞是利用铁的最主要位置，过量的铁则被储存在肝脏等器官中。衰老死亡的红细胞，其中的铁会通过巨噬细胞吞噬红细胞被再次利用。铁含量同时受到铁调素（Hepcidin）的严密调控，铁调素编码基因HAMP的表达反过来受到铁和红细胞的调控，从而形成一个精密的反馈控制系统。正常条件下，铁代谢调控系统可以维持体内正常的铁平衡，但在一些疾病状态，如β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病中，都会出现铁稳态的失衡。在β-地中海贫血（下图左）中，由于基因突变导致血红蛋白合成产生障碍，从而导致铁过载。在真性红细胞增多症（下图右）中，髓系细胞过度增殖，包括红细胞、粒细胞等。红细胞不受控的不断增殖生成伴随铁调素的抑制，后者又会进一步导致血浆中铁的上调。这些情况下就需要通过临床干预来调整铁稳态。在肝细胞内，有多个参与铁代谢的通路蛋白，BMP6结合到BMP6受体，并在HJV存在的情况下，激活SMAD1/5/8进而活化SMAD4，从而促进铁调素（Hepcidin）的表达。转铁蛋白受体2（TFR2）的下游信号通路与BMP受体类似。红细胞则通过分泌ERFE来抑制肝脏铁调素的表达，从而获得更多的铁元素。针对铁代谢的药物开发可能针对不同环节，涉及不同靶点，但通常铁调素都是其中的关键。以上调铁调素的药物开发为例，可以通过铁调素类似物放大其功能，也可以靶向TMPRSS6、FPN等来上调铁调素等。总结截至目前，β-地中海贫血、真性红细胞增多症等相关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物。9MW3011有望在未来获得孤儿药资格，并有望成为全球范围内首个调节体内铁稳态的大分子药物，期待其临床进展，并贡献中国原始创新力量。----------------------感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong即将过去的2022年，对生物医药行业是一个具有转折意义的年份。在第一波创新药进入商业化验证阶段、监管标准日益提高、出海遇到挫折，叠加中美对抗的大背景，资本市场持续下行，整个行业都进入了深度调整阶段。然而，挑战同时也孕育着新的机会，2022年不少难治性疾病如NASH、AD、COPD、一型糖尿病等，都迎来了久违的临床突破。新的技术层出不穷，虽然失败很多，但也出现一些新的重要进展。2022年也是影响了一代生物人CUSBEA项目的四十周年，亲历了中国生命科学的飞速发展，也见证了中国生物医药行业波澜壮阔的发展历程。注：本文通过过去一年的文章，串联起生物医药行业的发展片段，所有蓝色字体均可点击打开相应文章。新冠疫情2022年11月，国内的新冠防控政策开始转向，最近又将新冠肺炎改名为新冠感染，实施乙类乙管。治疗药物，目前以中药、抗新冠小分子口服药（辉瑞Paxlovid、阿兹夫定）和对症药物为主。国外方面，FDA败诉，被迫公开辉瑞新冠mRNA疫苗的32.9万页完整审评文件。年底，辉瑞、Moderna等宣布2023年起新冠疫苗由政府采购转为市场化销售，价格将提高几倍。国内方面，蛋白疫苗成为当下加强针的主力，国产mRNA疫苗的竞争也愈加激烈。特效治疗药物方面，真实生物阿兹夫定已经获批上市，先声3CL蛋白酶抑制剂进展最快，可能率先上市。TOP20畅销药新冠口服药成为今年市场上最亮眼的新药，辉瑞再次成为最大赢家。常规药物方面，Keytruda逼近修美乐，全年销售额超过后者已无悬念。Revlimid、Imbruvica等从峰值回落，Dupixent、Darzalex、Gardasil、索马鲁肽、度拉糖肽等需求强劲，仍处于高速增长中。新技术新药物形式抗体和双抗领域，今年FDA批准了VEGF/Ang2双抗、BCMA/CD3双抗、CD3/CD20双抗。国内方面，康方生物PD-1/CTLA-4双抗获批上市，为全球首款肿瘤免疫双抗。Summit以50亿美元引进康方生物的PD-1/VEGF双抗。辉瑞与Dren

▎Armstrong2022年12月26日晚，国家卫健委发布公告，将新型冠状病毒肺炎更名为新冠冠状病毒感染。自2023年1月8日起，解除对新冠病毒感染采取的甲类传染病预防、控制措施，新冠病毒感染不再纳入《中华人民共和国国境卫生检疫法》规定的检疫传染病管理。同时，国务院应对新冠病毒感染疫情联防联控机制综合组发布通知，对新冠病毒感染实施“乙类乙管”总体方案。关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案具体内容如下：为贯彻落实党中央、国务院决策部署，高效统筹新型冠状病毒感染疫情防控和经济社会发展，稳妥有序将新型冠状病毒感染从“乙类甲管”调整为“乙类乙管”，有力有序有效应对调整后可能出现的风险，依据《中华人民共和国传染病防治法》，制定本方案。一、制定背景新型冠状病毒感染疫情发生以来，以习近平同志为核心的党中央高度重视疫情防控，全面加强对防控工作的集中统一领导，明确了疫情防控的体制机制、策略原则、目标任务、工作要求，为打赢疫情防控的人民战争、总体战、阻击战和做好常态化疫情防控工作提供了根本遵循和科学指引。我国的疫情防控始终坚持人民至上、生命至上，各地区各部门密切协作、履职尽责，因时因势动态优化调整防控措施，不断提高科学精准防控水平。14亿人民同心抗疫、坚韧奉献，有效应对全球先后五波疫情流行冲击，成功避免了致病力相对较强的原始株、德尔塔变异株的广泛流行，极大减少了重症和死亡，也为疫苗、药物的研发应用以及医疗等资源的准备赢得了宝贵的时间。我国疫情流行和病亡数保持在全球最低水平，人民健康水平稳步提升，统筹经济发展和疫情防控取得世界上最好的成果，有力彰显负责任大国担当，创造了人类同疾病斗争史上的防控奇迹。当前，随着病毒变异、疫情变化、疫苗接种普及和防控经验积累，我国新型冠状病毒感染疫情防控面临新形势新任务，防控工作进入新阶段。从病毒变异情况看，国内外专家普遍认为病毒变异大方向是更低致病性、更趋向于上呼吸道感染和更短潜伏期，新冠病毒将在自然界长期存在，其致病力较早期明显下降，所致疾病将逐步演化为一种常见的呼吸道传染病。从疫情形势看，奥密克戎变异株已成为全球流行优势毒株，虽然感染人数多，但无症状感染者和轻型病例占比超过90%，重症率和病亡率极低。从我国防控基础看，我国目前累计接种新冠病毒疫苗超过34亿剂次，3岁以上人群全程接种率超过90%；国内外特异性抗病毒药物研发取得进展，我国筛选出“三药三方”等临床有效方药；广大医疗卫生人员积累了丰富的疫情防控和处置经验，防治能力显著提升。综合评估病毒变异、疫情形势和我国防控基础等因素，我国已具备将新型冠状病毒感染由“乙类甲管”调整为“乙类乙管”的基本条件。二、总体要求（一）指导原则。以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，充分发挥制度优势，坚持人民至上、生命至上，坚持科学防治、精准施策，完善应对准备，调整防控措施，统一规则、分类指导、防范风险，平稳有序实施“乙类乙管”。（二）工作目标。围绕“保健康、防重症”，采取相应措施，最大程度保护人民生命安全和身体健康，最大限度减少疫情对经济社会发展的影响。（三）进度安排。2023年1月8日起，对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”。依据传染病防治法，对新冠病毒感染者不再实行隔离措施，不再判定密切接触者;不再划定高低风险区；对新冠病毒感染者实施分级分类收治并适时调整医疗保障政策；检测策略调整为“愿检尽检”；调整疫情信息发布频次和内容。依据国境卫生检疫法，不再对入境人员和货物等采取检疫传染病管理措施。三、主要措施（一）进一步提高老年人新冠病毒疫苗接种率。我国大规模的疫苗接种实践证明，我国的新冠病毒疫苗是安全、有效的。要进一步加强组织动员力度，科学评估接种禁忌，加快提高疫苗加强免疫接种覆盖率，特别是老年人群覆盖率，优先采取序贯加强免疫，努力做到“应接尽接”。在第一剂次加强免疫接种基础上，在感染高风险人群、60岁及以上老年人群、具有较严重基础疾病人群和免疫力低下人群中推动开展第二剂次加强免疫接种。（二）完善新型冠状病毒感染治疗相关药品和检测试剂准备。做好治疗新型冠状病毒感染相关中药、对症治疗药物、抗新冠病毒小分子药物、抗原检测试剂的准备。县级以上医疗机构按照三个月的日常使用量动态准备新型冠状病毒感染相关中药、抗新冠病毒小分子药物、解热和止咳等对症治疗药物；基层医疗卫生机构按照服务人口数的15%-20%动态准备新型冠状病毒感染相关中药、对症治疗药物和抗原检测试剂，人口稠密地区酌情增加；药品零售企业不再开展解热、止咳、抗生素和抗病毒4类药物销售监测。各地联防联控机制（领导小组、指挥部）切实担负起药品试剂准备的领导责任。（三）加大医疗资源建设投入。重点做好住院床位和重症床位准备，配足配齐高流量呼吸治疗仪、呼吸机、ECMO等重症救治设备,改善氧气供应条件。各地按照“应设尽设、应开尽开”的原则，二级以上医院均设置发热门诊，配备充足的医疗力量；有条件的基层医疗卫生机构应设置发热门诊或者诊室。定点医院重症床位和可转换重症床位达到总床位数的20%。二级综合医院应当独立设置重症医学科，二级传染病、儿童专科医院应当设置重症监护病房。三级医院要强化重症医疗资源准备，合理配备重症医护力量，确保综合ICU监护单元可随时使用，通过建设可转换重症监护单元，确保需要时24小时内重症监护资源增加一倍。根据人口规模，将符合条件的方舱医院提标改造为亚（准）定点医院，其他方舱医院仍然保留。加强对基层医疗卫生机构的设备配备和升级改造，尽快实现发热诊室（门诊）“应设尽设、应开尽开”。各地要加大投入，按照填平补齐原则，确保完成建设改造。（四）调整人群检测策略。社区居民根据需要“愿检尽检”，不再开展全员核酸筛查。对医疗机构收治的有发热和呼吸道感染症状的门急诊患者、具有重症高风险的住院患者、有症状的医务人员开展抗原或核酸检测。疫情流行期间，对养老机构、社会福利机构等脆弱人群集中场所的工作人员和被照护人员定期开展抗原或核酸检测。对社区65岁及以上老年人、长期血液透析患者、严重糖尿病患者等重症高风险的社区居民、3岁及以下婴幼儿，出现发热等症状后及时指导开展抗原检测，或前往社区设置的便民核酸检测点进行核酸检测。外来人员进入脆弱人群聚集场所等，查验48小时内核酸检测阴性证明并现场开展抗原检测。在社区保留足够的便民核酸检测点，保证居民“愿检尽检”需求。保障零售药店、药品网络销售电商等抗原检测试剂充足供应。（五）分级分类救治患者。未合并严重基础疾病的无症状感染者、轻型病例，采取居家自我照护；普通型病例、高龄合并严重基础疾病但病情稳定的无症状感染者和轻型病例，在亚定点医院治疗；以肺炎为主要表现的重型、危重型以及需要血液透析的病例，在定点医院集中治疗；以基础疾病为主的重型、危重型病例，以及基础疾病超出基层医疗卫生机构、亚定点医院医疗救治能力的，在三级医院治疗。全面实行发热等患者基层首诊负责制，依托医联体做好新型冠状病毒感染分级诊疗，加强老年人等特殊群体健康监测，对于出现新冠病毒感染相关症状的高龄合并基础疾病等特殊人群，基层医疗卫生机构密切监测其健康状况，指导协助有重症风险的感染者转诊或直接到相应医院接受诊治。确保重症高风险人员及时发现、及时救治。统筹应急状态医疗机构动员响应、区域联动和人员调集，进一步完善医疗救治资源区域协同机制。动态监测定点医院、二级以上医院、亚定点医院、基层医疗卫生机构的医疗资源使用情况，以地市为单位，当定点医院、亚定点医院、综合医院可收治新型冠状病毒感染患者的救治床位使用率达到80%时，医疗机构发出预警信息。对于医疗力量出现较大缺口、医疗服务体系受到较大冲击的地市，省级卫生健康行政部门视情通过省内协同方式调集医疗力量增援，必要时向国家申请采取跨地区统筹方式调派医疗力量增援，确保医疗服务平稳有序。（六）做好重点人群健康调查和分类分级健康服务。摸清辖区65岁及以上老年人合并基础疾病（包括冠心病、脑卒中、高血压、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性肾病、肿瘤、免疫功能缺陷等）及其新冠病毒疫苗接种情况，根据患者基础疾病情况、新冠病毒疫苗接种情况、感染后风险程度等进行分级，发挥基层医疗卫生机构“网底”和家庭医生健康“守门人”作用，提供疫苗接种、健康教育、健康咨询、用药指导、协助转诊等分类分级健康服务。社区（村）协助做好重点人群健康服务工作，居（村）民委员会配合基层医疗卫生机构围绕老年人及其他高风险人群，提供药品、抗原检测、联系上级医院等工作。（七）强化重点机构防控。养老机构、社会福利机构等人群集中场所结合设施条件采取内部分区管理措施。疫情严重时，由当地党委政府或联防联控机制（领导小组、指挥部）经科学评估适时采取封闭管理，并报上级主管部门，防范疫情引入和扩散风险，及时发现、救治和管理感染者，建立完善感染者转运机制、与医疗机构救治绿色通道机制，对机构内感染人员第一时间转运和优先救治，控制场所内聚集性疫情。医疗机构应加强医务人员和就诊患者个人防护指导，强化场所内日常消毒和通风，降低场所内病毒传播风险。学校、学前教育机构、大型企业等人员聚集的重点机构，应做好人员健康监测，发生疫情后及时采取减少人际接触措施，延缓疫情发展速度。疫情严重时，重点党政机关和重点行业应原则上要求工作人员“两点一线”，建立人员轮转机制。（八）加强农村地区疫情防控。做好农村居民宣教引导。充分发挥县、乡、村三级医疗卫生网作用，做好重点人群健康调查，加强医疗资源配置，配足呼吸道疾病治疗药物和制氧机等辅助治疗设备。依托县域医共体提升农村地区新型冠状病毒感染医疗保障能力，形成县、乡、村三级联动的医疗服务体系，建立村-乡-县重症患者就医转介便捷渠道，统筹城乡医疗资源，按照分区包片的原则，建立健全城市二级及以上综合医院与县级医院对口帮扶机制。畅通市县两级转诊机制，提升农村地区重症救治能力，为农村老年人、慢性基础疾病患者等高风险人群提供就医保障。根据区域疫情形势和居民意愿，适当控制农村集市、庙会、文艺演出等聚集性活动规模和频次。（九）强化疫情监测与应对。动态追踪国内外病毒变异情况，评估病毒传播力、致病力、免疫逃逸能力等特点变化，及时跟踪研判并采取针对性措施。监测社区人群感染水平，监控重点机构暴发疫情情况，动态掌握疫情流行强度，研判疫情发展态势。综合评估疫情流行强度、医疗资源负荷和社会运行情况等，依法动态采取适当的限制聚集性活动和人员流动等措施压制疫情高峰。（十）倡导坚持个人防护措施。广泛宣传倡导“每个人都是自己健康第一责任人”的理念，坚持戴口罩、勤洗手等良好卫生习惯，在公共场所保持人际距离，及时完成疫苗和加强免疫接种。疫情严重时，患有基础疾病的老年人及孕妇、儿童等尽量减少前往人员密集场所。无症状感染者和轻型病例落实居家自我照护，减少与同住人接触，按照相关指南合理使用对症治疗药物，做好健康监测，如病情加重及时前往医疗机构就诊。（十一）做好信息发布和宣传教育。制定疫情信息报告和公布方案，逐步调整疫情发布频次和内容。全面客观宣传解读将“乙类甲管”调整为“乙类乙管”的目的和科学依据，充分宣传个人防护、疫苗接种、分级分类诊疗等措施对于应对疫情的关键作用，筑牢群防群控的基础。（十二）优化中外人员往来管理。来华人员在行前48小时进行核酸检测，结果阴性者可来华，无需向我驻外使领馆申请健康码，将结果填入海关健康申明卡。如呈阳性，相关人员应在转阴后再来华。取消入境后全员核酸检测和集中隔离。健康申报正常且海关口岸常规检疫无异常者，可放行进入社会面。取消“五个一”及客座率限制等国际客运航班数量管控措施。各航司继续做好机上防疫，乘客乘机时须佩戴口罩。进一步优化复工复产、商务、留学、探亲、团聚等外籍人士来华安排，提供相应签证便利。逐步恢复水路、陆路口岸客运出入境。根据国际疫情形势和各方面服务保障能力，有序恢复中国公民出境旅游。四、组织保障（一）强化组织领导。国务院联防联控机制落实党中央、国务院决策部署，统筹领导各有关部门分工负责、协调配合，优化调整各工作组职责，建立健全有关工作专班，积极稳妥推进实施新型冠状病毒感染“乙类乙管”各项措施。（二）强化责任落实。地方各级党委和政府要守土有责、守土尽责，压实主体责任，切实增强紧迫性和责任感，主要负责同志亲自抓，结合实际细化本地实施方案，明确责任分工，加强力量统筹，周密组织实施，按照国家要求抓紧抓实抓细各项工作。国务院联防联控机制综合组向地方派出督查组，督促指导各地做好应对准备和措施调整工作。（三）强化培训指导。国务院联防联控机制综合组协调相关工作组或专班，通过全国疫情防控视频会商会、调度会等方式，对疫苗接种、药物储备、医疗资源准备、分级分类诊疗、疫情监测、宣传引导等工作开展部署培训和政策解读，明确工作目标，细化工作要求，推动工作落实。各行业主管部门及时调整相关政策，加强督促指导，确保相关要求落实到位。总结总体方案在各个方面都做了明确指示，在药物方面的规定细化到了储备量，即县级以上医疗机构按照三个月的日常使用量动态准备新型冠状病毒感染相关中药、抗新冠病毒小分子药物（指的是辉瑞Paxlovid、阿兹夫定等）、解热和止咳等对症治疗药物。基层医疗卫生机构主要准备对症药物，即按照服务人口数的15%-20%动态准备新型冠状病毒感染相关中药、对症治疗药物和抗原检测试剂。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年12月23日，信达生物在“药物临床试验登记与信息公示平台”网站上注册了IBI311的二期临床，用于治疗甲状腺眼病。信达生物IBI311按2.1类新药申报，为Horizon旗下Tepezza的类似药，采用了不同制剂（原研为冻干粉针，IBI311为水针）。Horizon的Tepezza为全球唯一上市的IGF-1R抗体，用于治疗甲状腺眼病，2020年首年上市销售额8.2亿美元。2021年销售额16.6亿美元，今年将超过20亿美元，峰值预计超过40亿美元。国内方面，普乐康、信达生物、泽纳仕均进入临床阶段。其中泽纳仕的IGF-1R抗体从Viridian引进，今年8月公布了1/2期临床最新数据，6例患者中，ORR为83%，CAS平分0/1的比例为83%，复视的完全解决比例为75%，疗效数据优于Tepezza的历史数据（非头对头）。虽然只是初步临床数据，但是疗效信号显著，极大增强了VRDN-001成为BIC的信心。该二期临床研究设置4个剂量组，分别为3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg，以安慰剂为对照。主要终点为治疗第12周，眼球突出应答率，具体定义为眼球突出较基线减少≥2mm的受试者百分比。该二期临床计划入组33例甲状腺眼病患者，研究由上海交大附属第九人民医院范先群院士和周慧芳教授主持，研究在全国19家医院进行。总结IGF-1R抗体成为眼病领域继续VEGF治疗AMD等血管增生性疾病的又一个超级重磅炸弹，上市仅3年销售额超过20亿美元，预计峰值销售额超过40亿美元。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年11月25日，恒瑞医药新型LNP递送系统专利公开，发明人为祝令建，李冰，于秀招，韩国营，刘崇懿，姜军，黄建。该专利的核心是一种新的阳离子脂质，为一种苯-1,3,5-三甲酰胺衍生物。根据专利信息，可知该发明是参考俄亥俄州立大学董一洲教授TT-LLN（tricarboxamide-lipid-like

▎Armstrong2022年12月22日，礼来与ProQR达成合作协议，扩大在RNA编辑技术方面的合作。根据协议，合作靶点从5个增加到15个，礼来支付7500万美元预付款和股权求子，如果礼来执行额外5个靶点的选择权，再支付5000万美元。里程碑总金额达到37.5亿美元，协议总金额达到39亿美元。受此消息影响，ProQR股价当天大涨64%，市值达到1.93亿美元。ProQR

18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me

▎Armstrong2022年11月，中国的防疫政策开始转向，国内的感染高峰在多个城市开始陆续到来。虽然奥密克戎的致病性相比于原始株已经显著下降，但对于高危人群来说仍需要格外警惕。除了大众熟知的未打疫苗、老年人、基础疾病等高危因素外，还有一些具体的高危因素需要格外注意，如癌症患者等。以多发性骨髓瘤患者为例，由于患者的浆细胞异常，免疫球蛋白下降，感染病毒风险为普通人的10倍左右。对于新冠病毒，多发性骨髓瘤患者新冠感染的重症率和死亡率均为其他人群的2倍左右。国际骨髓瘤工作组（IMWG）推荐塞利尼索（Selinexor）作为新冠感染多发性骨髓瘤患者的潜在治疗选择。因为塞利尼索是唯一的既可以治疗多发性骨髓瘤又可以治疗新冠的药物。塞利尼索作为首款XPO1抑制剂，可有效抑制病毒增殖和促炎细胞因子释放，同时激活抗炎细胞因子释放，有效发挥治疗新冠的作用。从机制上讲，XPO1

Pharmaceuticals宣布Resmetirom治疗NASH的三期临床MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要终点。受此消息影响，Madrigal

▎Armstrong2022年12月19日，和黄医药宣布开始向美国FDA递交呋喹替尼用于治疗难治性结直肠癌的滚动上市申请。呋喹替尼为一款VEGFR1/2/3抑制剂，为和黄医药的核心管线之一，已经在中国获批上市。呋喹替尼在研的适应症包括三线以上结直肠癌、二线胃癌、二线子宫内膜癌等，此次向FDA递交的滚动申请为三线以上结直肠癌适应症，预计2023年上半年完成上市许可申请。转移性结直肠癌的无年生存率仅14%，目前获批的三线疗法比较有限，朱亚市瑞戈非尼和TAS-102。呋喹替尼三线以上治疗结直肠癌的全球多中心三期临床FRESCO-2共入组691例患者，来自欧洲、美国和日本等14个国家。相比于安慰剂，呋喹替尼治疗组的mOS从4.8个月延长到7.4个月，mPFS从1.8个月延长到3.7个月。呋喹替尼在所有亚组都取得一致积极的OS和PFS结果。横向对比来看，呋喹替尼的疗效优于瑞戈非尼和TAS-102（非头对头），耐受性良好。总结呋喹替尼此次递交滚动上市申请依据的是全球多中心三期临床，并主要来自欧美和日本等国家，以OS为主要终点。这样的数据相信大概率会获得FDA的批准，为国产创新药出海梳理新的标杆。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年12月16日，辉瑞和Arvinas在Clinicaltrials.gov网站上注册了ARV-471的首个三期临床，用于治疗晚期复发性乳腺癌。该三期临床计划入组561例晚期复发性乳腺癌患者，与氟维司群头对头对照，预计2024年初步完成。今年11月23日，Arvinas公布了ARV-471二期临床VERITAC的最新数据。ARV-471入组的患者100%接受过CDK4/6抑制剂治疗、79%接受过氟维司群治疗、45%接受过化疗。ARV-471二期临床CBR为38%，对于ESR1突变患者，CBR为51.2%。此次三期临床选择的剂量为200mg，每天一次。总结2021年7月，辉瑞与Arvinas达成合作引进ARV-471，辉瑞支付6.5亿美元的预付款，以及潜在总额高达14亿美元的里程碑付款（4亿美元的监管批准里程碑付款+10亿美元的商业里程碑付款）。另外，辉瑞将对进行3.5亿美元的股权投资。总的合作金额达到了24亿美元。两家公司将平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年12月13日，Moderna和默沙东联合宣布肿瘤mRNA疫苗mRNA-4157联合Keytruda治疗黑色素瘤的2b期临床达到主要终点，计划于2023年启动三期临床并快速拓展到其他瘤种。该2b期临床将肿瘤mRNA疫苗和PD-1抗体作为术后防复发的辅助治疗手段，研究表明相比于PD-1抗体单药，联合治疗可以将复发或死亡风险降低44%。受此消息影响，Moderna股价开盘大涨20%，市值增加超过130亿美元。2022年10月12日，Modenra宣布默沙东实行了选择权，合作开发前者的肿瘤个性化疫苗mRNA-4157，默沙东支付2.5亿美元，同时在后续开发中两家公司平分成本与收益。mRNA-4157为一种个性化肿瘤疫苗，靶向患者的特异性突变，编码最多至34种新生抗原。mRNA-4157可以激活肿瘤新生抗原的特异性T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。mRNA-4157在一期临床中证明可以诱导新生抗原特异性CD8

▎Armstrong2022年12月9日，Ambrx在SABCS会议上公布了HER2

▎Armstrong2022年12月8日，阿斯利康在SABCS会议上公布了Camizestrant治疗ER+乳腺癌二期临床SERENA-2的最新数据，有望成为新一代雌激素疗法。SERENA-2入组240例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，设3个剂量组（其中300mg剂量组中途终止），并以氟维司群为标准治疗对照组。Camizestrant两个剂量组均显著延长了mPFS，分别从3.7个月延长到7.2个月和7.7个月，疾病进展或死亡风险分别降低42%、33%。对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，Camizestrant同样显著延长了mPFS。对于肝转移/肺转移的患者，Camizestrant同样显著延长了mPFS。对于存在ER驱动疾病的患者，Camizestrant显著延长了PFS，对于无ER驱动疾病的患者，75mg剂量组有获益趋势，150mg剂量组无获益。安全性数据如下。总结阿斯利康将积极开展Camizestrant的三期临床。如今手握DS-8201、Capivasertib、Camizestrant、Dato-DXd的阿斯利康，完整覆盖了HER2阳性乳腺癌、HR+乳腺癌领域、三阴乳腺癌，在乳腺癌领域的地位日益巩固。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年12月8日，阿斯利康公布AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群治疗HR+乳腺癌的三期临床的详细数据，相比于氟维司群单药治疗，联合治疗将疾病进展或死亡的风险降低40%。CAPItello-291共入组708例HR+乳腺癌患者，355例接受Capivasertib+氟维司群联合治疗，353例接受安慰剂+氟维司群治疗，联合治疗组将mPFS从3.6个月提高到7.2个月，疾病进展或死亡风险降低40%，ORR从12.2%提高到22.9%，生物标志物（PIK3CA,

▎Armstrong2022年12月7日，PrometheusBiosciences公布PRA023治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎两项二期临床的的最新数据，表明该产品有望成为首个以及最好的TL1A抗体。消息发出后，Prometheus当天股价大涨166%，市值达到40亿美元。PRA023为Prometheus的首发管线。PRA023可能成为最好的TL1A抗体。TL1A同时调控炎症通路与纤维化通路。PRA023治疗溃疡性结肠炎，治疗组和对照组临床缓解率分别为26.5%和1.5%，内窥镜检查改善率分别为36.8%和6.0%，临床响应率分别为66.2%和22.4%。同时，治疗第一周就能起到症状控制的作用。PRA023的耐受性良好。PRA023治疗克罗恩病同样取得显著疗效，且治疗第一周就产生显著治疗效果。PRA023治疗克罗恩病研究中耐受性同样良好。Prometheus计划于2023年启动注册临床。总结炎症性肠病领域仍然存在严重的未满足临床需求，虽然已经有获批药物，但在研新药在临床缓解率上仍然很难超越已获批药物。TL1A有望成为该领域的新标准，而PRA023有望成为最好的TL1A抗体。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2021年8月3日，赛诺菲以32亿美元的价格收购了mRNA企业TranslationBio，彼时后者仍然是采用非修饰mRNA技术。赛诺菲在新冠mRNA疫苗二期临床成功以后选择终止开发，将重心放在开发新一代更安全的mRNA疫苗，包括流感mRNA疫苗、RSV疫苗等。以流感疫苗为例，目前的mRNA疫苗对于流感来说并没有优势，主要表现在副作用大，如Moderna的流感mRNA疫苗已经进入三期临，早期临床中副作用明显超过灭活疫苗，尤其是3级全身性副作用高12.3倍，3级注射部位反应也高3.5倍左右。在这种背景下，赛诺菲选择首先搭建安全性可以媲美蛋白疫苗的新一代mRNA疫苗技术平台，而后开始研发具体产品，首个落地转化的产品即流感mRNA疫苗。赛诺菲目前开发的新一代mRNA疫苗，致力于改善安全性、提高热稳定性，未来将进一步延长半衰期、提高器官靶向性等。赛诺菲已经完成修饰mRNA的优化，完成LNP的优化，达到了减弱反应原性的效果。赛诺菲预计将在2023年启动新一代流感mRNA疫苗的三期临床，并与标准疗法作为对照。2022年11月22日，赛诺菲启动新一代四价mRNA流感疫苗MRT5410的1/2期临床，计划入组690例健康受试者，在1个流行季内完成。赛诺菲预计将在2023年启动新一代流感mRNA疫苗的三期临床，并与标准疗法作为对照。2022年12月7日，赛诺菲启动了新一代RSV

回到Summit与康方生物的合作，Duggan作为Summit的最大股东，这更像是一家私人公司。此次合作协议发布的同时，Summit同时宣布将增发募资5亿美元，并且大股东Duggan和二股东Maky

2-73治疗阿尔茨海默症认知功能减退的2b/3期临床达到主要终点和关键次要终点。受此消息影响，Anavex股价大涨52%，市值突破11亿美元。Anavex

▎Armstrong2022年11月30日，FDA批准辉凌制药的RBX2660上市，用于降低18岁以上成年人艰难梭菌感染（CDI）后的复发，商品名为Rebyota，这也是FDA批准的首款粪便微生物疗法。FDA

Therapeutics宣布AXS-05治疗阿尔茨海默症激越（Agitation）的三期临床ACCORD达到主要终点和关键次要终点。受此消息影响，Axsome

▎Armstrong艾伯维在Bcl-2布局多年，经历了第一代非选择性Bcl-2抑制剂的失败，新一代选择性Venclexta于2016年获得FDA批准上市，成为首个获批的Bcl-2抑制剂。2021年5月26日，艾伯维在中国申请了选择性Bcl-2抑制剂的化合物专利CN201510165051.4。艾伯维在这项核心专利中，相比美国专利更加拓展了保护范围，通式覆盖范围极广。具体而言，权利要求有4条。............2021年7月26日，亚盛医药率先发起专利挑战。虽然两家企业的化合物结构不同，专利上也没有纠纷。但“考虑到艾伯维在中国的专利将衍生分子式范围做了过度拓展，因此提出专利挑战”。2022年2月7日，专利局复审和无效审理部判定权利要求3无效，而1、2、4仍然有效。2022年5月9日，一名自然人侯晓菲也对该专利进行了无效申请。侯晓菲的进攻更加精准，仅针对核心权利要求1即化合物通式，主要证据即来自艾伯维ABT-263（非选择性Bcl-2抑制剂）的方法专利，该专利于2009年12月公开，即在本案专利申请日之前公开。在ABT-263的方法专利中，在21页48段给出了一个化合物名称，该化合物名称即为本案专利中实施例75的化合物。而根据专利法对于新颖性的规定，“如果现有技术公开了一个具体化合物，则包含该具体化合物的通式化合物权利要求丧失新颖性”。由此，专利局做出权利要求1无效的裁定，权利要求2和4仍然有效，但保护范围已经大大缩减。总结对me

▎Armstrong2022年11月25日，Science期刊发表了宾大科学家的研究文章，他们开发了一种20价流感mRNA疫苗，可对所有已知的病毒亚型提供保护。目前市场上的流感疫苗主要是四价疫苗，由于主要抗原血凝素（HA）为一种膜蛋白，其生产具有相当程度的挑战。虽然每个流行季可以通过模型来提高流感亚型进行预测，但准确度仍然有限。在这种背景下，开发多价流感病毒就有重要意义，而mRNA疫苗则为多价流感疫苗的开发提供了重要工具。在这种背景下，宾大科学家Scott

▎Armstrong在药物发展历史中，合成化学是比较晚近才成为小分子药物筛选的主流，在上世纪的大部分时间里，天然产物仍然是小分子药物筛选的主要途径，青霉素、他汀类药物等很多大名鼎鼎的药物都来自天然产物。mTOR抑制剂雷帕霉素的发现即来自于复活节岛的土壤标本。起初，科考人员在采集复活节岛的67份土壤样品中，发现只有1份有破伤风孢子，这个意外的发现让科学家致力于分离抗生素。制药公司Ayerst的科学家Surendra

▎Armstrong截至2022年11月，NMPA累计受理了80款ADC新药。2020年开始，国内ADC新药研发开始大热，进入了爆发式增长阶段，传统药企纷纷布局，初创企业大量涌现。与双抗对比这种趋势更加明显，后者在2021年迎来高峰，2022年开始放缓。从企业角度看，恒瑞医药、百奥泰、

▎Armstrong2022年11月17日，安斯泰来宣布Claudin18.2抗体Zolbetuximab+化疗联合治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌的三期临床SPOTLIGHT达到主要终点。SPOTLIGHT入组了566例Claudin18.2阳性、HER2阴性的胃癌患者，研究达到PFS主要终点。此外，该研究也达到了的OS关键次要终点。Zolbetuximab最初由德国生物技术公司Ganymed研发，2016年在ASCO会议上亮相受到广泛关注。同年，安斯泰来以14亿美元收购Ganymed，获得Zolbetuximab。Ganymed采用表达载体或细胞免疫方式筛选到单抗，IMAB362识别Claudin

▎Armstrong2022年11月16日，神州细胞宣布新冠蛋白疫苗SCTV01C、SCTV01E三期临床与辉瑞mRNA疫苗头对头对比的中期分析取得积极数据。SCTV01E

Mice®全人源抗体转基因小鼠平台及新一代自主研发的免疫细胞衔接器双抗平台HBICE®，发挥其在抗体相关领域研发方面的独有优势与丰富经验，以创新商业模式，为合作伙伴提供从发现到临床研究审批（I

▎Armstrong2022年11月11日，和铂医药宣布与mRNA龙头公司Moderna签订合作协议，后者获得和铂医药重链抗体HCAb技术平台的授权，针对一组靶点用于开发基于核酸的免疫疗法。根据协议，Moderna将支付600万美元预付款，以及5亿美元里程碑金额，加上一定比例的销售分成。此外，如果Moderna行使额外靶点的选择权，将支付额外的选择权行使付款、里程碑金额及销售分成。HCAb平台将小鼠VH基因替换为人VH基因，并敲除CH1基因和轻链基因座。该技术平台同样可以产生高亲和力抗体，并具有很好的成药性，耐高温且不易聚集。重链抗体结构上类似于轻链抗体，可以方便地用于构建CAR-T、双抗/多抗等。mRNA疗法区别于蛋白疗法，需要体内表达蛋白，可以用做预防性疫苗或者治疗药物。在这种背景下，表达蛋白的序列大小、结构复杂度就至为重要，因为体外表达可能通过工艺优化提高表达量，通过纯化去除错配等先关杂质。mRNA体内表达抗体等，则需要达到一定的血药浓度，且尽量产生更少的错误表达。总结mRNA技术在疫苗之外，作为治疗性手段的潜力也受到广泛重视，Moderna、BioNtech等都在积极开发肿瘤mRNA疫苗、mRNA表达细胞因子/抗体等新的方式。此次与Moderna的合作，表明和铂医药的HCAb技术平台再一次得到业界认可，期待HCAb与mRNA碰撞后新探索的转化落地。----------------------感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

ADC新药Blenrep治疗多发性骨髓瘤三期临床DREAMM-3的最新数据。DREAMM-3入组325例复发性难治性多发性骨髓瘤患者，2:1随机分组到BCMA

18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me

Bio宣布与赛诺菲达成合作，赛诺菲以2000万美元获得Teplizumab的优先选择权（ROFN），并对Provention

▎Armstrong重组胰岛素标志着基因工程药物的发端，也长期占据着最大降糖药品类的地位。不过随着三代胰岛素陆续迎来专利到期，也不可避免地进入衰退期。与此同时，GLP-1和SGLT-2成为降糖药市场增长的最大驱动力。中国市场对价格更为敏感，GLP-1长期以来市场规模比较小。不过随着GLP-1陆续进入医保，GLP-1终于进入高速发展时代。2022年，国内GLP-1市场规模将超过40亿元，并仍保持近乎翻倍的速度持续增长。在糖尿病市场高歌猛进的同时，GLP-1在其他领域也展现了更多可能，诺和诺德几乎再造了一个庞大的减肥药市场，并仍保持高速增长。除了糖尿病、肥胖适应症，GLP-1有望治疗心血管疾病、NASH、CKD、PAD、阿尔茨海默症、心衰，而这其中每一个都是巨大的未满足市场。当然，GLP-1的竞争也各位激烈，优效是后来者建立市场地位的必经之路。如礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，由于效果显著优于GLP-1单靶点激动剂，上市后渗透非常迅速，美国市场新开处方数在几个月时间内就几乎登顶。总结GLP-1市场规模将在今年达到200亿美元，并仍保持高速增长。如果再斩获更多的新适应症，GLP-1的市场空间仍有无限可能。----------------------感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong全球生物医药市场上，跨国药企的市场地位一般很难撼动，通常来说Biotech的最好出路是被跨国药企并购。然而，也有一些明星Biotech，通过卓越产品建立市场地位，市值攀升至百亿美元规模。从上世纪80年代的安进、基因泰克，到同样成立于80年代而在新世纪才发展起来的再生元，再到近年来新一波药物形式催生的明星Biotech，新机制的发现、新技术的发展不断搅动生物医药的市场格局。这里重点盘点那些已经成长到百亿美元规模的明星Biotech们，以及规模成长背后的亮眼产品。抗体和融合蛋白：Genmab、Argenx、Momenta抗体药物经过30年的发展已经相当成熟，后来者的突围难度较大，但也有一些布局成功的生物技术公司成长起来。丹麦Genmab成立于1999年，最早是Medarex（全人源抗体，PD-1，被BMS以32亿美元并购）的欧洲分公司。Genmab研发了一系列重磅产品，包括强生的CD38抗体、EGFR/cMET双抗、Genmab合作开发的CD3/CD20双抗等。虽然仍以授权和许可收入为主，但收入规模已经达到20亿美元，自主管线也逐步成熟，目前市值为255亿美元。荷兰Argenx成立于2008年，首发管线为Fc突变体Efgartigimod，为自免领域又一个潜在的超级重磅炸弹，去年底获得FDA批准，今年前三季度销售额2.3亿美元。再鼎医药拥有Efgartigimod的大中华区权益。Argenx的后续管线还有C2抗体等。Argenx目前市值为205亿美元。Momenta成立于2001年，首发管线同样为FcRn抗体，处于首期临床阶段。2020年8月，强生以65亿美元收购Momenta。纳米抗体：Ablynx纳米抗体领域先驱为比利时Ablynx，成立于2001年，管线进展不算特别顺利，目前仅vWF抗体Caplacizumab获批上市。2018年，赛诺菲以48亿美元收购Ablynx，目前赛诺菲主要将其技术用于双抗/多抗的构建。ADC：Seagen、Immunomedics2018年以来，第一三共的DXd-ADC药物进展不断，也带动了整个ADC领域的快速发展，跨国药企纷纷布局，合作与并购不断。Seagen为ADC领域的先驱公司之一，有4款产品获批上市，目前市值为238亿美元。Immunomedics成立于1982年，核心管线为Trop2

▎Armstrong2022年11月2日，诺和诺德发布三季度财报，前九个月营业收入1288.6亿丹麦克朗，合171.5亿美元，同比增长16%；净利润419.3亿丹麦克朗，合55.77亿美元。表现最为亮眼的依旧是司美格鲁肽，注射版Ozempic前三季度销售额56.8亿美元，超过度拉糖肽的55.04亿美元。口服药Rybelsus前三季度销售额9.62亿美元，司美格鲁肽降糖药合计销售66.42亿美元。此外，减肥药版司美格鲁肽Wegovy前三季度销售额4.97亿美元，减肥版利拉鲁肽Saxenda前三季度销售额10.14亿美元。中国市场上，2021年诺和诺德GLP-1销售额合计17.86亿元人民币，其中利拉鲁肽14.93亿美元，司美格鲁肽2.93亿美元。2022年前三季度，利拉鲁肽中国销售额为10.73亿元人民币，司美格鲁肽销售额为15.36亿元人民币，口服司美格鲁肽销售额0.37亿元人民币，合计26.46亿元人民币，预计全年将超过40亿元人民币。总结糖尿病市场已经迎来重新洗牌，胰岛素进入仿制药时代，市场逐步萎缩，每周一次胰岛素上市后或可迎来一波新的增长。目前GLP-1的市场份额已经超过胰岛素，且仍处于高速发展时代。国内方面，集采很大程度上冲击了胰岛素市场，GLP-1则在进入医保后开始起飞，6年时间市场规模从不到3亿元快速增长到今年的40亿元规模。----------------------感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin

▎Armstrong2022年10月27日，赛诺菲发布三季度财报，并更新了临床管线，其中偏向性IL-2产品SAR444245，由于正在进行的二期临床疗效不及预期，赛诺菲决定终止该二期临床，并启动一项新的1/2期临床，通过优化临床方案以提高成功率。此前的2022年9月10日，赛诺菲在ESMO2022会议上公布了偏向性IL-2新药SAR444245的一期临床最新数据。研究设置了4个组，A、B为IL-2单药治疗组，C组为与PD-1抗体联用，D组为与EGFR抗体联用。共计116例患者接受治疗，出现6例响应，B组1例，C组4例，D组1例，其中3例接受过PD-1抗体治疗。总体来看，单药疗效较弱，联合治疗数据也一般。赛诺菲偏向性IL-2最初由Synthorx研发，赛诺菲25亿美元收购Synthorx后获得该产品。2022年8月4日，信达生物与赛诺菲宣布达成多项目的合作协议，协议总金额51亿元，其中引进的两个项目即为CEACAM5

瑞科生物（02179.HK）10月27日宣布，公司已于近日收到国家药品监督管理局签发的受理通知书，同意受理其自主研发的新佐剂重组四价HPV疫苗REC604a临床试验申请。REC604a搭载本公司自主研发的新型佐剂BFA04，旨在通过增强免疫原性和交叉保护作用，实现减少接种剂次的目的。减少接种剂次有助于节省成本、提高接种率，因此受WHO等监管机构推荐。临床前研究表明，与采用铝佐剂相比，BFA04佐剂可提高中和抗体7.7倍。相比接种三剂默沙东四价HPV疫苗

▎Armstrong2022年10月27日，葛兰素史克公布了GM-CSF抗体Otilimab治疗中至重度类风湿关节炎三期临床的最新数据。ContRAst-1和ContRAst-2针对甲氨蝶呤和生物制剂治疗没有足够响应的患者，这两项研究达到了ACR20的主要终点，但疗效有效，可能不足以改变患者的治疗方案选择。ContRAst-3针对大分子DMARD和/或JAK抑制剂没有足够响应的患者，该研究没有达到ACR20的主要终点。综上考虑，葛兰素史克决定不再递交上市申请。GM-CSF在病毒感染、自身免疫性疾病中都发挥重要作用，新冠疫情中GM-CSF抗体被开发用于治疗重症，但效果不够显著。GM-CSF抗体此前也被广泛探索用于控制CAR-T治疗产生的CRS。总结近年来，JAK抑制剂用于治疗类风关已经取得突破，RA领域大分子和小分子都已经有强大的标准治疗方案。对于RA领域的后来者，临床优效显然是建立市场地位的必然要求。----------------------感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin