mTORC1/2双靶点抑制剂：老靶点的新突破

▎Armstrong

在药物发展历史中，合成化学是比较晚近才成为小分子药物筛选的主流，在上世纪的大部分时间里，天然产物仍然是小分子药物筛选的主要途径，青霉素、他汀类药物等很多大名鼎鼎的药物都来自天然产物。mTOR抑制剂雷帕霉素的发现即来自于复活节岛的土壤标本。起初，科考人员在采集复活节岛的67份土壤样品中，发现只有1份有破伤风孢子，这个意外的发现让科学家致力于分离抗生素。制药公司Ayerst的科学家Surendra N. Sehgal在收到样品后，从中分离出一种链霉菌代谢物，即雷帕霉素。

到了上世纪80年代，科学家发现雷帕霉素不仅具有抗炎活性，还具有免疫抑制剂的效果。从名称上，雷帕霉素也有了新名字西罗莫司，名称的变化也体现了其功能认知的过程。此后，还诞生了雷帕霉素的衍生物依维莫司等。与此同时，科学家对雷帕霉素的靶点mTOR认知也越来越清晰，包含mTORC1、mTORC2两种复合物形式。

后续的研究又发现，mTOR在生长、代谢、衰老、癌症等多种生理或病理条件下发挥重要作用。

PI3K/AKT/mTOR通路在肿瘤发生的过程中扮演重要角色，mTOR也逐渐成为肿瘤治疗的一个重要靶点。同其他肿瘤靶点一样，mTOR也存在一些常见的突变耐药现象。

如今新一代的mTORC抑制剂已经可以实现mTORC1和mTORC2同时进行抑制，克服单纯抑制mTORC1的耐药问题，产生更好的抗肿瘤效果。同时抑制mTORC1及mTORC2可增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫活性并抑制Treg细胞的活性，减少肿瘤免疫逃逸的发生。

2022年11月15日，德琪医药公布了ATG-008（onatasertib）联合特瑞普利单抗（PD-1抗体药物）治疗复发/转移性宫颈癌患者的TORCH-2研究（NCT04337463）的积极数据。ATG-008即为一款mTORC1/2抑制剂，通过与特瑞普利单抗联用，可以同时阻断mTOR和PD-L1，可协同增强抗原特异性CD8+ T细胞的肿瘤杀伤效应。

在中国，宫颈癌为发病率仅次于乳腺癌的妇科肿瘤，每年新发病例达到11.9万人。而在全球范围，每年有20万女性死于宫颈癌。

▲中国癌症发病率数据（引自《2022年全国癌症报告》）

宫颈癌早期没有症状，随着病情进展，会出现阴道异常出血和白带增多等症状。不幸的是，宫颈癌出现症状3个月已经有三分之二的患者进入到癌症晚期。

目前在临床上，宫颈癌治疗早期以手术为主,中晚期以放疗为主,辅以化疗的综合治疗,近年来靶向治疗和免疫治疗则为局部晚期、复发性、转移性宫颈癌提供新的治疗途径。如FDA于2014年批准贝伐珠单抗用于治疗宫颈癌，于2021年批准PD-1抗体Keytruda用于一线治疗宫颈癌治疗、于2022年批准TF ADC用于治疗晚期宫颈癌等。PD-1+化疗、PD-1+靶向治疗的联合治疗则成为近年来宫颈癌治疗研究的重要新方向。

在本研究中，ATG-008+特瑞普利单抗联合疗法显示了52.4%的ORR，无论患者的PD-L1表达状态如何。这些数据来自21例受试患者，其中10例获得部分缓解（PR），1例获得完全缓解（CR）。这些患者目前的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。

• 21例宫颈癌受试者中包含20例可评估例（EE), ORR(EE) 为11/20 (55.0%)；

• 19 例CPI-naïve 宫颈癌受试者中，10例达到缓解， ORR 为 10/19 (52.6%)；

• 9例PD-L1≥1%的宫颈癌受试者中，7例达到缓解， ORR 为 7/9 (77.8%)；

• 11例PD-L1<1%的宫颈癌受试者中，4例达到缓解， ORR 为 4/11 (36.4%)；

• 在既往接受CPI治疗的患者（1/2）和腺癌患者（1/2）中观察到缓解；

值得一提的是，TORCH-2研究中PD-L1表达阳性患者的ORR为77.8%（7/9）。2例既往接受过CPI药物治疗的患者中有1例获得了PR。与现有的标准治疗方案或新的联合治疗方案相比，无论PD-L1阳性人群还是PD-L1阴性人群，ATG-008联合特瑞普利单抗的治疗方案，均显示出更高的客观缓解率。

安全性方面，ATG-008联合特瑞普利单抗最常见的3、4级TEAE包括淋巴细胞计数减少(19.0%)，皮疹(14.3%)，高血糖(9.5)%。无TEAE导致的死亡事件发生。

总结

mTORC1和mTORC2双靶点抑制剂目前暂无产品上市。鉴于ATG-008联合抗PD1单抗在晚期宫颈癌产生了令人鼓舞的疗效信号，表明ATG-008具有mTORC1/mTORC2 双靶点抑制剂同类首款及同类最优的潜力，无论PD-L1阳性人群还是PD-L1阴性人群，ATG-008联合特瑞普利单抗的治疗方案，均显示出更好的疗效。并在该靶点的竞争中处于领先地位。

----------------------

• 感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。

Armstrong技术全梳理系列