补体靶向药物技术全梳理

▎Armstrong

2020年12月12日，阿斯利康宣布以394亿美元收购Alexion。阿斯利康在免疫学领域有一些积累，尤其是Th2通路。Alexion是聚焦补体靶向药物的生物技术公司，收购后补体板块成为阿斯利康免疫学业务的重要特色。

补体系统为先天免疫的重要一环，包含数十种补体蛋白，为一系列级联反应，最终形成攻膜复合物MAC杀伤靶细胞。根据起始分子的不同，补体系统分为经典途径（免疫复合物启动）、凝集素途径（糖组分启动）和旁路途径。

研究发现，补体系统参与多种疾病的发病机制，包括多种肾病（aHUS、C3肾病、IgA肾病、狼疮性肾炎等）、循环系统疾病（PNH、TMA、AAV）、眼病（AMD）等等。

补体系统还包括许多调节蛋白如H因子、CD55等等，以及一些补体蛋白受体，如CR1、CR2、CR3022、CR4以及C5a的受体C5aR1、C5aR2等。

补体与癌症的关系中，C3aR和C5aR的研究最为深入，被发现其高表达与多种癌症的预后相关。

目前补体靶向药物的临床研究多以免疫疾病为主，如PNH、aHUS、NMOSD、AMD等。Alexion的C5抗体Soliris和Ultomiris凭借PNH、aHUS等罕见病适应症建立起数十亿美元销售额的市场。

除阿斯利康收购Alexion全面进入补体领域外，赛诺菲、罗氏、再生元、诺华等跨国药企均在这一领域有所布局。罗氏、再生元主要开发二代C5抗体，以与Alexion进行竞争。诺华的B因子抑制剂LNP023、Apellis的C3靶向环肽APL-2通过全新机制建立起在PNH适应症的优势，均接近上市。Sobi与Apellis达成12亿美元合作，共同开发APL-2。

国内方面，补体领域的布局还并不多，天境生物的TJ210独具特色，通过C5aR靶点进入抗肿瘤领域。TJ210采用IgG1亚型，经过突变去除Fc effector效应。

C5aR作为GPCR受体，其抗体开发本身就具有一定难度。TJ210靶向结合C5aR的N端，即C5a的结合区域，因此在作用机制上就更具意义。

小鼠MC38肿瘤模型试验表明，TJ210既有单独的抗肿瘤活性，也可以与PD-1抗体有抗肿瘤的协同效应。

上个月，TJ210的临床试验申请获得NMPA受理，很快将进入临床研究阶段。

除天境生物外，舒泰神从InflaRx引进C5a抗体，用于化脓性汗腺炎、新冠炎症风暴等。信达生物与台湾圆祥联合开发的VEGFR-CR1融合蛋白IBI302，用于治疗AMD，寄希望于两个靶点的协同效应。康景生物的CRIg-L-CFH，同样用于PNH。

总结

补体系统极为复杂，只有机制研究相对清晰的PNH、aHUS、CAD等疾病获得成功。不过随着机制研究的日渐深入，补体系统靶向药物将在越来越多的疾病领域取得突破。天境生物TJ210为目前极少数探索用于治疗肿瘤的补体靶向药物，其药物设计思路清晰，临床前数据充满希望，期待后续的临床进展。

参考文献

• The role of the complement system in cancer(2017);

• Blocking C5aR signaling promotes the anti-tumor efficacy of PD-1/PD-L1 blockade(2017);

• Complement and Cancer—A Dysfunctional Relationship?(2020);

• Complementopathies and precision medicine(2020);

• Clinical promise of next- generation complement therapeutics(2019);

• Compendium of current complement therapeutics(2019);

• The renaissance of complement therapeutics(2018);

• Complement in cancer: untangling an intricate relationship(2018).

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