疫苗百年史

▎Armstrong

2021年4月7日，Nature Reviews Drug Discovery期刊发表了一篇综述文章，论述了对于疫苗佐剂作用机制的新认知。

本文作者分别是斯坦福大学的免疫学家Bali Pulendran和博士后学者 Prabhu S.Arunachalam和葛兰素史克的疫苗全球负责人Derek T.O'Hagan。

1926年，英国免疫学家Alexander Glenny发现明矾具有佐剂效果，此后的70多年里铝剂都是唯一的可用佐剂。直到20世纪90年代开始，上市疫苗中才出现了5种新的疫苗佐剂，包括Seqirus的MF59佐剂，葛兰素史克三十年时间开发的AS01、AS03和AS04，以及Dynavax的CpG1018佐剂。这6种佐剂的成分、作用机制如下表所示。

不过直到今天，对于疫苗佐剂作用机制的理解，仍存在诸多未知。当然，学术界对于疫苗作用机制的认识已经有突破性的进展，尤其是基于模式识别受体激活天然免疫的过程。下图中标出了各种佐剂的结合受体。

除了天然免疫系统，获得性免疫系统也被佐剂所“教育”。

近年来发现，除了模式识别受体，组织损伤、不同形式的细胞死亡、代谢和营养感受器等也都被发现可以调节天然免疫并激活获得性免疫系统。

佐剂的研发从单向的线性流程转向基于“系统疫苗学”的循环流程，强调因循、利用多方面的数据和知识，以提高疫苗研发的效率。

新冠疫情中，疫苗研发促进了各种佐剂的应用。Novavax的Matrix-M佐剂，葛兰素史克的AS03佐剂、Dynavax的CpG 1018佐剂和Bharath Biotech的铝吸附TLR7/8配体佐剂等。不同的佐剂对于不同的疫苗可能有不同的效果，如三叶草生物三聚体S蛋白疫苗同时尝试了AS03佐剂和CpG 1018佐剂，两者的效果都很好，但AS03佐剂组副作用较大，因而最后三期临床选用了CpG 1018佐剂。新冠疫情中大放异彩的mRNA疫苗，本身即可以激活天然免疫系统，因而不需要佐剂。

总结

国内方面，也不乏新型佐剂的转化研究，如依生生物的皮卡佐剂、北大蒋争凡课题组的锰佐剂等。这些新型佐剂，兼有肿瘤免疫治疗的功能。皮卡佐剂为双链RNA佐剂，最早由默克在20世纪70年代发明，后来演化出各种版本的双链RNA佐剂。除疫苗佐剂外，依生生物将皮卡佐剂+狂犬病毒（YS-ON-001）用作肿瘤免疫疗法。

2020年10月14日，Science Translational Medicine期刊发表了西班牙科学家的研究文章，以聚肌胞BO-112+Nivolumab联合治疗PD-1抗体耐药的癌症患者。BO-112与YS-ON-001机制类似，均为聚肌胞激活天然免疫系统。

蒋争凡课题组2018年Immunity文章发现，锰离子极大程度提高cGAS-STING通路对于双链DNA的敏感性。

蒋争凡课题组与301医院韩为东教授合作，在Cell Research发表了锰剂联合PD-1抗体，显著增强治疗效果的研究文章。

蒋争凡课题组正将锰剂开发成新的疫苗佐剂，研究结果表明锰剂相对铝剂具有更好的效果。

公众号回复“佐剂”，可以下载上述综述文章的PDF文件。

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