永泰生物技术全梳理

▎Armstrong

2021年3月25日，永泰生物发布公告，细胞疗法EAL^®治疗肝癌的二期临床已经完成患者的入组，试验进展顺利。根据目前的临床试验进展，永泰生物管理层有信心最早在今年第二季度进行中期数据分析，并进入到药品上市研讨阶段。药品上市后，EAL®将成为国内首个适应症为实体瘤（肝癌）的自体T细胞免疫治疗产品。

永泰生物为国内细胞治疗第一股，2020年7月登陆港交所上市。永泰生物的研发管线包括自体T细胞疗法EAL^®，6B11-OCIK，TCR800以及多款CAR-T疗法和TCR-T疗法等。

EAL^®：扩增活化淋巴细胞

EAL^®为一种自体T细胞疗法，全称为“expanded activated lymphocytes（扩增活化淋巴细胞）”。

CAR-T出现之前，自体T细胞疗法已经经过数十年的研究，包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs）等在多种适应症中展现出疗效。近年来，靶向的TAA/CD3双抗、CAR-T、TCR-T飞速发展，T细胞疗法有了更多种的实现形式。

国内方面，2016年魏则西事件是细胞疗法发展的一个转折点，此前细胞治疗可以在第三类医疗技术监管体系下进行商业化活动，2016年后细胞疗法全面纳入药物监管范围。

永泰生物的EAL^®疗法始于2006年，具体而言是分离患者的外周血单个核细胞）（“PBMC”），经活化扩增后回输给患者。

从2006年到2016年改按药物申报之前，EAL^®已经作为三类医疗技术在临床上治疗了4000多例癌症患者，累计回输超过20000次。包括肺癌、肝癌、肠癌、白血病等多种实体瘤和血液瘤。

由于按医疗技术监管，EAL^®公开的临床数据并不多，但仍有部分数据由研究者发表于SCI期刊。如解放军总医院张国庆发表的EAL^®治疗胃癌的数据，84例患者中42例接受EAL^®，结果EAL^®组总生存期为27个月，未用EAL^®治疗组总生存期为13.9个月，死亡风险降低43%。

CAR-T：CD19的全面布局与新技术

永泰生物的CAR-T-19处于一期临床试验阶段，已上市Kymriah^®是在适应症方面与永泰生物CAR-T-19 相同的产品，二者安全性、有效性相关数据比较如下：

永泰生物围绕CAR-T-19进行了更深度的布局。

CAR-T的一大问题是作为一次性疗法，存在用药后高比例复发问题。为此，永泰生物开发了靶向CD19抗原的CAR-T类细胞制剂的增效配伍药物aT-19注射液。aT-19通过基因修饰，采用“疫苗”的理念，调动CAR-T-细胞产生再扩增，增加清除微量残留肿瘤的效果，延长CAR-T细胞在体内的存续监控时间，诱导可长期存在的记忆性CAR-T细胞，从而增强CAR-T的总体治疗效果。

针对实体肿瘤环境中由于存在高浓度的TGF-β而导致抑制免疫细胞能力的现象，永泰生物开发了阻断TGF-β信号通路的CAR-T-19-DNR。这一思路也有其他公司在尝试，如BioNtech的CARVac技术，通过mRNA形式的抗原，刺激CAR-T细胞不断增殖。靶向Claudin 6的CAR-T联合表达Claudin 6的mRNA疫苗，有效治疗小鼠的实体瘤，相关研究发表在2020年初Science期刊上。

永泰生物抗原递呈T细胞与CARVac技术类似，可以扩展至多种CAR-T疗法，包括实体瘤靶点。通过降低初始剂量增加安全性，并通过抗原刺激CAR-T增殖，可以改善CAR-T的有效性和持久性。

永泰生物还有靶向CD43、CD22、BCMA、ENX-1的多个CAR-T疗法在研，还有多个TCR-T产品在研。此外，永泰生物还有利用EBV病毒多肽刺激特异性的T细胞靶向EBV的细胞产品在研。这一方式类似于病毒多肽或肿瘤新抗原多肽刺激的特异性T细胞疗法。如BioNtech的HPV的治疗疫苗，或肿瘤新抗原的iNEST疗法等。虽然目前仅公开的EBV多肽刺激的T细胞疗法，但相信很容易扩展到更广阔的癌症治疗疫苗等领域。

总结

永泰生物的EAL^®属于非基因修饰的T细胞疗法，而目前CAR-T的主要应用领域还是在血液瘤领域，在体量更大的实体瘤领域上，EAL®具有更为广阔的市场空间。在CAR-T方面，虽然已经有同类产品上市，但永泰生物在拥有完全独立自主的慢病毒载体研发与生产能力，伴随抗原呈递细胞等新颖技术发展的优势，有望解决CAR-T的持久性以及实体瘤限制等问题，形成弯道超车。虽然其它一些项目还处在早期，但技术布局颇为完善新颖，未来值得期待。

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