多发性骨髓瘤走进大分子时代：CD38-BCMA-GPRC5D

▎Armstrong

2019年，全球多发性骨髓瘤市场超过200亿美元，且仍处在高速成长期，背后则是尚未满足的临床需求。在市场高速成长的背后，百时美施贵宝（收购新基获得）的来那度胺、泊马度胺稳步增长，蛋白酶抑制剂硼替佐米等相对稳定，大分子CD38抗体则异军突起。强生的Darzalex从2015年获批一下，迅速从四线治疗上升到一线治疗。

不到八年时间，多发性骨髓瘤市场规模从几十亿美元攀升到200亿美元。近年来，对于多发性骨髓瘤的基础研究越来越深入，发现了很多潜在的治疗靶点。

多发性骨髓瘤正在走进大分子治疗时代，CD38抗体已经跻身一线治疗且销售额迅速攀升。BCMA靶点也已经获得成功，葛兰素史克的BCMA靶向ADC药物已经获批，传奇生物、百时美施贵宝的BCMA CAR-T已经递交上市申请。GPRC5D、FcRH5也已经获得初步临床数据。

CD3双抗为靶向CD38、BCMA、GPRC5D、FcRH5的常规策略。

在多发性骨髓瘤的新兴靶点中，GPRC5D尤其值得关注。GPRC5D为一种孤儿G蛋白偶联受体，此前在多个多发性骨髓瘤患者的骨髓细胞中被鉴定发现。

纪念斯隆凯瑟琳中心与优瑞科科学家做了大量工作，发现65%的多发性骨髓瘤患者GPRC5D有超过50%的表达阈值。更重要的，GPRC5D与BCMA独立表达，不具有相关性，因此具有极好的潜在治疗价值。

纪念斯隆凯瑟琳中心与优瑞科开发了靶向GPRC5D的CAR-T疗法，重点优化了抗体克隆以及间隔序列（端、中、长）。

优化后的GPRC5D CAR-T具有与BCMA CAR-T类似的活性，且对BCMA阴性的肿瘤仍然有效，再次提示两种靶点不重合，具有独立的临床价值。

纪念斯隆凯瑟琳中心与优瑞科GPRC5D CAR-T处于一期临床阶段，优瑞科同时还在开发BCMA/GPRC5D双靶向的CAR-T疗法。

强生重点开发GPRC5D/CD3双抗talquetamab，该双抗采用Genmab的Duobody技术平台构建。2020年ASH会议上，强生公开了Talquetamb的早期临床数据。静脉注射20-180ug剂量的总缓解率ORR为78%（14/18），其中60ug剂量的6例患者全部取得缓解。强生同时做了皮下注射剂型，135-405ug剂量的总缓解率从ORR为67%（8/12）.

国内方面，天境生物引进了Morphosys的CD38抗体，为国内进展最快者。尚健生物申报了CD38抗体，在研CD38/CD47双抗，石药集团/友芝友申报了CD38/CD3双抗。传奇生物、科济生物、驯鹿医疗/信达生物等多家药企开发BCMA CAR-T疗法，亘喜生物的BCMA/CD19双特异CAR-T早期临床也取得不错的数据。GPRC5D靶点尚少布局者。

GPRC5D作为七次跨膜蛋白，结构非常复杂，为抗体制备和活性分析带来了巨大挑战。恺佧生物（Kactus Biosystems）已经成功制备出哺乳表达的GPRC5D全长蛋白，已有抗体药研发公司用于抗体发现并得到抗体。（恺佧生物全球首发GPRC5D 全长蛋白）

总结

多发性骨髓瘤仍存在严重未满足的临床需求，CD38、BCMA、GPRC5D等新靶点陆续取得优异疗效，该领域正在全面进入大分子药物时代。CD38、BCMA的竞争极为激烈，GPRC5D靶点本身具有很好的疗效，且与BCMA不重合，可以发挥互补效应或者开发双抗等。

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