Claudin 6靶点全梳理

▎Armstrong

2005年以来，对于密蛋白（Claudin）的研究尤其是与癌症关系的研究，呈现爆炸式的增长。2015年以来，每年约有200篇Claudin与癌症相关研究文章发表。2016年ASCO会议上，Claudin 18.2抗体IMAB362惊艳亮相，对于胃癌高发的亚洲国家尤其具有吸引力，安斯泰来14亿美元收购Ganymed，国内则有数十家药企争相布局Claudin 18.2靶点。

在Claudin 18.2火热竞争的背后，Claudin 6也成为密蛋白家族备受关注的新靶点。在一些癌种如NSCLC中，Claudin 18.2和Claudin 6都存在高表达的现象。

生存曲线分析表明， Claudin 6高表达的患者其生存期显著短于Claudin 6低表达的患者。

在这种背景下，一些生物技术公司如Ganymed、BioNtech等纷纷研发靶向Claudin 6的抗体或者CAR-T疗法等。2018年AACR会议上，Ganymed公开了Claudin 6抗体IMAB027的体外试验数据。

更积极推进Claudin 6的当属BioNtech，并采取了更系统的策略，即Claudin 6 CAR-T与CARVac搭配使用。相关研究发表在2020年1月的Science期刊上。

BioNtech的科学家构建了靶向Claudin 6的CAR-T疗法。

BioNtech的设计亮点在于CARVac，其设计初衷源于CAR-T持久性不强，对实体瘤疗效有限，而一次性给药剂量过大，又容易引起CRS等副作用。BioNtech的CARVac为表达靶抗原（这里是Claudin 6）的mRNA疫苗，CARVac可以多次注射，其表达的Claudin 6蛋白可以持续的激活CAR-T细胞，从而可以减少初次给药剂量，并将CAR-T细胞始终维持在治疗窗浓度范围内，同时增强了安全性和有效性。

体内试验表明，CAR-T与CARVac搭配使用，可以显著提高对Claudin 6实体瘤模型的治疗效果。

这篇文章内，BioNtech同时测试了Claudin 18.2 CAR-T与Claudin 18.2 CARVac联用，可以达到同样的效果，证明CARVac技术对于实体瘤具有普适性。

BioNtech的科学家检测发现Claudin 6在原发性肿瘤和转移肿瘤都有显著高表达，而在正常组织中几乎无表达，这也是BioNtech首选Claudin 6靶点推进临床研究的原因。

Claudin 6之后，BioNtech同时跟进的还有Claudin 18.2靶点和CD19靶点。

总结

国内Claudin 18.2已成过度竞争的局面，Claudin 6则少有企业布局，可能孕育着新的机会。BioNtech等的研究奠定了Claudin 6的转化基础，未来几年内将看到该靶点能否取得突破性进展，而眼下正是布局的关键时间点。

最近的BPIT会议上，吉凯基因公开了其Claudin 6抗体的研发过程，其中恺佧也为其提供了抗原蛋白。

此次AACR会议上，吉凯基因汇报了Claudin 6/Claudin 9靶向ADC的进展，用以治疗卵巢癌。

Xencor公司在此次AACR会议上汇报了Claudin 6/CD3双抗的进展，用于治疗卵巢癌。

恺佧生物推出全长Claudin 6蛋白

恺佧生物通过独有的蛋白表达平台和对蛋白结构的丰富经验，成功表达全长的Claudin 6现在全球范围内进行首推，全长序列未经任何修饰和改造，蛋白已经经过多家客户验证有完整的活性，现推出用于CMC过程中结合活性分析方法开发和验证的ELISA试剂盒以及适用于SPR的蛋白版本，试剂盒包括经过优化的ELISA 实验方法，试剂，耗材，极大的简化了优化方法的过程。

Claudin6 ELISA活性数据如下：

参考文献

• Claudin-6: A Novel Tight Junction Molecule Is Developmentally Regulated in Mouse Embryonic Epithelium（2001）；

• An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors（2020）；

• The anti-claudin 6 antibody, IMAB027, induces antibody-dependent cellular and complement-dependent cytotoxicity in claudin 6-expressing cancer cells（2018）；

• Aberrantly activated claudin 6 and 18.2 as potential therapy targets in non-small-cell lung cancer（2014）；

• BioNtech cooperation presentation （2021）.

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