三叶草生物技术全梳理

▎Armstrong

2021年4月23日，三叶草生物港股IPO招股书公开。

三叶草生物成立于2008年，创始人为梁朋博士。梁朋为改革开放后第一批生物方向留学生，CUSBEA第二届学子。三叶草生物最新股权结构如下，梁朋持股22.19%，王晓东持股3.01，朱建伟持股1.50%。王晓东为CUSBEA第四届学子（CUSBEA：风雨四十载）。

今年2月，三叶草生物完成2.3亿美元C轮融资后，估值已经达到9.3亿美元，一年之内估值上涨6倍。

三叶草生物的核心技术为三聚体蛋白Trimer-Tag技术，可以三聚化任何靶蛋白。

三对称是许多生物学过程中进化出的作用形式，如TNF受体超家族蛋白。肿瘤免疫的发展和新冠疫情是三叶草生物近年来加速发展的大背景。TNF受体超家族靶点在肿瘤免疫中极其重要，如OX40、CD40、4-1BB、DR5、GITR等。新冠S蛋白同样为三聚体形式。这些靶点药物开发，为三聚体蛋白技术提供了广阔的应用空间。Novavax的三聚体S蛋白新冠疫苗取得媲美mRNA疫苗的保护效果，葛兰素史克的新冠疫苗也极具希望。

天然进化的三聚体作用形式不仅启发了三叶草生物，以色列的KAHR Medical公司同样开发了三聚体双功能蛋白技术，同样聚焦于TNF受体超家族配体。

进一步，KAHR开发了三功能蛋白技术，免疫检验点/TAA双抗C端融合TNF配体三聚体。

除三叶草生物和KAHR外，Apogenix也开发了基于TNF配体三聚体的融合蛋白技术，称为HERA。

Apogenix还在HERA的基础上开发双功能蛋白，结构设计为Fc融合TNF配体三聚体，末端再融合抗TAA的scFv等。

总结

对于TNF受体超家族而言，天然进化的三聚体作用形式对于配体的激动激活性至关重要。这也是OX40、CD40、4-1BB等激动剂抗体常常依赖于FcγRIIb的cross-linking，三聚体蛋白技术则模拟的天然配体的激活形式。从KAHR和Apogenix的技术发展来看，三叶草生物也很可能将Trimer-Tag技术进一步用于开发双功能蛋白。

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