胰岛素百年传奇

▎Armstrong

1921年，多伦多大学研究人员首次从狗胰腺中提取了胰岛素，并证实了其对于糖尿病的治疗效果，从那以后，糖尿病彻底告别无药可救，迎来全新时代......

胰岛素的发现充满偶然性，却为无数糖尿病患者带来重获新生的希望。早在20世纪初，科学届已经认识到糖尿病人的病因为缺乏胰岛分泌的一种物质，首次提出这种观点的英国生理学家Edward Albert Sharpey-Schafer将其命名为Insula。随后，许多科学家试图从动物胰腺中提取胰岛素，但都以失败告终，因为胰岛素会随着胰腺的破坏而被消化酶降解。

故事的转折点发生在1920年，故事的主人公弗雷德里克·班廷刚刚大学毕业三年并参加了一战。战后班廷找不到理想的工作，只能开了一家小诊所并在医学院兼职讲课度日。1920年的某一天，班廷在备课时看到一份病例，病人因为胰脏导管被结石堵塞，消化腺萎缩，但胰岛依然存活良好。班廷备受启发，设想如果手术结扎导管，待消化腺萎缩不就可以提取活性胰岛素了么。

想到就干，班廷马上关掉诊所回到母校多伦多大学寻求糖尿病专家麦克莱德教授的支持。麦克莱德对班廷的想法并未放在心上，但架不住面前的年轻人软磨硬泡，最终同意在自己外出讲学的8周时间内把实验室借给班廷使用，并派给他一个实验助手查尔斯·贝斯特。

班廷（右）和贝斯特（左）

麦克莱德给班廷和贝斯特10条狗作为实验材料，按照班廷起初的设想，两位年轻人不断在这10条狗身上做导管结扎和胰岛素提取的实验。直到有一天，他们看到糖尿病模型狗在注射提取物之后，从奄奄一息到做起来、站起来......实验就这样成功了！

随后，当实验狗已经用完的时候，两人买回牛胰脏，并用酸化酒精破坏消化酶，然后再提取胰岛素。1922年，班廷的同学利斯特糖尿病恶化，抱着试试看的心态注射了班廷的牛胰岛素，很快利斯特的症状就明显减轻。进展到这里，麦克莱德教授调动所有资源推进提取牛胰岛素的研究，实验室的生物化学家克里普进一步纯化了胰岛素。

1923年，班廷与麦克莱德获得了诺贝尔生理学或医学奖。班廷宣布将奖金与贝斯特评分，麦克莱德宣布将奖金与克里普平分。

诺和诺德：百年传奇

胰岛素的后续研发和商业化生产同样波澜壮阔。一方面，多伦多大学将专利许可给礼来等药企，另一方面，诺和诺德创立也在这一刻开始。1922年，August Krogh（1920年诺贝尔生理学或医学奖获得者）与夫人Marie Krogh到耶鲁大学访问，听到了班廷、贝斯特提取牛胰岛素治疗糖尿病的报告。由于Marie Krogh本人就是二型糖尿病患者，两人对此格外感兴趣并与麦克莱德教授进行了商谈，最终拿到了北欧地区生产销售提取胰岛素的授权。1922年12月，Krogh夫妇与Hans Christian Hagedorn医生合作，创立了诺德胰岛素实验室。

1936年，Hans Christian Hagedorn医生发现鱼精蛋白可以延缓胰岛素的作用，起到长效化作用，这种鱼精蛋白胰岛素于1946年上市，并与发现者的名字命名为Neutral Protamin Hagedorn，简称NPH。时至今日，预混胰岛素仍然占中国市场的三分之二，其中长效部分即鱼精蛋白胰岛素。

诺德胰岛素实验室还有一位重要人物，天才发明家Harald Pedersen，他负责诺德制造胰岛素生产设备。Harald Pedersen的弟弟Thorvald Pedersen则是一位药学家，在诺德负责化学制备工艺。由于Harrald Pedersen与联合创始人Han Christian Hagedorn关系不和，Pedersen兄弟于1924年离开诺德，成立了诺和公司继续开发胰岛素和诺和针（专用注射器）。

诺和、诺德两家公司由此开始了长达数十年的竞争，诺和逐步占据上风。1989年，诺和成为全球第二大胰岛素厂商和第一大工业酶制造企业，诺德则为全球第三大胰岛素厂商和最大的生长激素制造商。这一年，两家公司正式合并，诺和诺德以绝对优势成为全球胰岛素龙头企业。2001年，诺和诺德分离工业酶业务，也就是如今的诺维信，依然是全球最大的的工业酶和微生物制剂厂商。

二代、三代胰岛素：四十年专利药

胰岛素的故事仍未结束，20世纪40年，弗雷德里克·桑格测定了牛胰岛素的氨基酸序列，并因此获得1958年的诺尔贝化学奖。

获知胰岛素的序列后，科学家和工业届自然希望人工合成牛胰岛素，以取代动物提取胰岛素。然而，尽管胰岛素只有51个氨基酸，却包含2条链和3对二硫键，结构十分复杂。1965年，中国集结了多家科研单位，通力合作，在国际上首次人工合成了结晶牛胰岛素。当然，人工合成胰岛素在工业上无法商业化生产，二代胰岛素的历史任务最终将由基金工程来突破。

1978年，基因泰克的科学家宣布在大肠杆菌中成功表达人胰岛素，开启了基因工程药物的新篇章。1982年，礼来获得基因泰克授权的人胰岛素获FDA批准上市，成为首个基因工程药物。从此，使用超过60年的动物提取胰岛素逐步退出市场。同一年，甘忠如考取CUSBEA第二届留美研究生（CUSBEA：风雨四十载）。1995年甘忠如回国，主持通化东宝的胰岛素研发，1998年即上市首个国产重组人胰岛素。（后甘忠如在北京创立甘李药业，研发三代胰岛素，2006年首个国产三代胰岛素，甘精胰岛素获批上市，商品名“长秀霖”）

二代胰岛素同样不是重点，胰岛素的复杂还体现在胰岛素的生理分泌模式。一方面，人体会有基础胰岛素的分泌以维持基础血糖，另一方面，三餐进食也会有餐时胰岛素的分泌以维持餐后血糖。

为了更好的管控血糖，速效胰岛素和长效胰岛素应运而生。90年代中期开始，速效胰岛素和长效胰岛素陆续上市，Basal-bolus（长效+速效）成为糖尿病治疗的标准方案。

由于治疗窗窄，以及药代动力学的不断优化需要，胰岛素成为唯一打通生命周期的专利生物药。在第一代基因工程药物如EPO、G-CSF进入仿制药时代的时候，胰岛素市场仍以专利药品为主。尽管2015年期，三代胰岛素类似药陆续上市，但胰岛素的创新并未结束。2020年，诺德诺德的一周一次超长效胰岛素Icodec二期临床获得成功，已经进入三期临床阶段。

GLP-1：胰岛素完美搭档

近年来，GLP-1异军突起，市场规模快速攀升。2020年上半年，GLP-1市场规模达到64亿美元，预计全年应超过130亿美元，未来几年内，将超过胰岛素成为最大的降糖药物品类。由于胰岛素的使用显著增加体重，增加代谢负担。而GLP-1的作用机制刚好同时可以减重，减轻代谢负担，减缓胰岛素抵抗的趋势。

更重要的，近年来GLP-1参与各种疾病的病理机制逐渐清晰。GLP-1将和SGLT-2抑制剂一样，逐渐“出圈”拓展到肾病、心血管疾病、NASH等更广泛适应症的治疗。如利拉鲁肽用于肥胖症的治疗（商品名Saxenda）已经再造了一个10亿美元市场。

总结

胰岛素见证了生物学、医学领域的无数传奇，除了治疗糖尿病人这一临床价值，也见证了蛋白质测序、基因工程药物等的发端。当历史指针走到2020年，胰岛素的创新仍在路上，诺和诺德和礼来等一周一次胰岛素，Oramed的口服胰岛素等等，我们仍将见证更多传奇。

附：下面图表为诺和诺德官网关于胰岛素百年史的的时间轴。

Armstrong技术全梳理系列

Armstrong：我们已经建立读者实名讨论微信群，可以添加小编微信（wuwenjun7237）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。