百济神州技术全梳理

▎Armstrong

这篇文章是第2版，原因是百济这一年变化很大，技术和管线都需要全面更新，其他公司大多短时间内还不需要更新。

先看管线，自研增加了小分子的BTK PROTAC，安进合作产品增加了PD-1/IL-12抗体融合蛋白、STEAPI/CD3双抗、KIF18A抑制剂，引进产品增加了Assembly的三款衣壳抑制剂乙肝药物、丹序生物的新冠中和抗体、Strand合作开发mRNA新药、Shoreline的异体NK细胞疗法等。

商业化：PD-1海外授权诺华

百济神州与诺华达成合作协议，PD-1抗体授权预付款高达6.5亿美元，创造国产新药出海交易新记录。更重要的是，未来海外销售分成高达20-30%，真正意义上实现全球市场价值。这源于百济神州坚持全球临床策略，高成本带来高收益。不过，百济神州坚持高质量国际临床的同时，也注重扩大中国人群的比例，控制研发成本。中国进行临床研究的每个患者平均费用仅为美国的三分之一。百济神州临床开发已经基本实现了不依赖CRO（CRO-free），这是其保证质量和效率的基础。

联合治疗：管线高度互补

长期以来，百济神州自研的产品其实非常少，但高标准体现在分子设计差异化、管线互补、国际临床等多个方面。分子设计差异化，上一版已经详细交代，管线互补主要体现在适应症覆盖和联合治疗。以TIGIT为例，百济神州PD-1+TIGIT联合处于国际上第一梯队，已经开展2项三期临床和多项二期临床，覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌、肝癌等，如NSCLC以Keytruda为对照，希望建立优势地位。

BGB-A445为一款不阻断OX40L与OX40相互作用的OX40抗体。2021年5月27日，百济神州公开8款OX40抗体联用的专利，包括与PD-1/PD-L1抗体、TIM-3抗体、TIGIT抗体、TLR9激动剂、PI3K抑制剂、多激酶抑制剂、放疗、化疗等的联合治疗。

百济神州引进的DKK1，与替雷利珠单抗及化疗联用，在治疗胃癌的IIa期临床试验68.2%的完全缓解率（ORR）。

HPK1为较难成药的靶点，因为ATP Km很低，具有研发壁垒。与PD-1抗体联合有很好的协同效应。

自主研发全面转向：多技术平台多产品

如前所述，百济神州成立以来相当长时间内坚持少而精的研发策略，自研产品仅几款小分子新药和大分子新药。这种策略让百济神州将有限资源集中在研发几款具有国际竞争力的新药，并且取得了成功。随着企业发展到更成熟阶段，也拥有了更多资源，百济神州也在谋求新的布局。从2019年开始，百济神州快速强化临床前团队，两年多时间里，从150人增加到800人，新技术平台新药物形式布局已经逐渐成熟，并在今年8月研发日活动上全面公开。

百济神州将其PROTAC技术称为CDAC平台，研发了新型E3连接酶，减少毒性，克服E3相关耐药，一些情况下可以做到器官特异性。

百济神州已经建立起丰富的CDAC产品管线。

BTK CDAC预计今年下半年完成首例给药，BTK靶点已经成药，但BTK CDAC可以克服BTK抑制剂耐药。

肿瘤相关抗原方面，百济神州已经发现了超过10个TAA的toolbox，为新药研发提供了足够的选择，包括结合不同药物形式，如CAR-NK、ADC、双抗/三抗等。

双抗方面，包括CD3双抗、4-1BB双抗、CD16双抗等，底层支持技术包括单域抗体、共同轻链双抗、scFv等。

异体CAR-NK选择与Shoreline合作，结合百济与Shoreline的不同技术储备，快速扩充管线。

ADC方面，百济神州引进Ambrx的定点偶联技术，同时跟踪开发免疫刺激ADC，即抗体偶联TLR7/8激动剂。国外Silverback、Bolt都为专注类似技术的公司。

细胞因子方面，百济神州采用前药的形式，百济神州此前与BioAtla有技术合作协议，可能采取类似的前药技术。

百济神州预计未来24个月内将有超过10款新药进入临床阶段。

总结

百济神州的发展走了独具特色的道路，未来能走到何方值得期待。

国际化方面，百济神州坚持自己主导临床开发，这是一个需要决心的选择，正如恒瑞医药强调国际化是要自己去做市场，而不是License-out。毫无疑问，无论是自己做国际化临床，还是自己做国际化销售，都是周期长、投入大的艰难抉择，但也是建立核心竞争力的必由之路。

创新方面，百济神州从2011年成立到2018年的8年时间里，自主研发始终坚持少而精的路线，PD-1、TIGIT、OX40、BTK等都以差异化设计、全球临床及注册，走出一条前人未走过的路。2019年开始，掌握了足够资源的百济神州，开始发力前端创新，建立了丰富的新技术平台和产品管线，而前期打下的全球临床开发和注册等方面的基础，都将助推更多新产品走向全球市场。

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