腾盛博药Brii Bioscience技术全梳理

▎Armstrong

2021年6月21日，腾盛博药刊登其通过港交所聆讯后的更新招股书，很快将登陆港交所。

腾盛博药Brii bioscience成立于2018年，创始人为洪志博士。创立腾盛博药之前，洪志博士在葛兰素史克担任感染性疾病治疗领域的高级副总裁，是GSK在艾滋病和感染性疾病药物研发领域重塑辉煌并取得成功的关键缔造者。

除洪志博士，公司管理团队中还包括罗永庆（原吉利德全球副仲裁兼大中华区总经理）、严立博士、徐连红博士等众多行业内研发、临床和商业化专家。招股书披露目前公司仅研发人员总数已超过60多人，中国/美国约各一半，这样的研发阵容在中国的生物制药科技公司中也是凤毛麟角。

腾盛博药成立三年来，通过自主研发与授权引进建立了丰富的研发管线。

乙肝：siRNA+疫苗，目标在于功能性治愈

乙型肝炎在全球带来巨大的医疗负担，超过3亿人受到它的困扰。虽然目前的抗病毒疗法能够达到控制乙肝病毒复制的效果，但是却很难达到治愈乙肝的目的。每年约有90万人死于慢性乙肝引起的并发症。中国有乙肝患者8600万，其中慢性乙肝患者2800万，相比较丙肝患者有1000万左右。随着DAA的出现，丙肝患者的治愈成为可能，而乙肝仍然缺少突破性的药物。乙肝病毒的直径在42nm左右，含有3种表面抗原（HBsAg），即L、M和S三种外膜蛋白。90%核衣壳中含松弛环状DNA（rcDNA），10%含双链线性DNA（dslDNA）、1%含RNA。

乙肝通过NTCP受体（发现者为北生所李文辉教授）进入肝细胞，核衣壳在核心蛋白核定位信号的作用下，进入细胞核释放出 RC-DNA，最终形成 cccDNA。就是因为cccDNA已经整合进基因组，乙肝很难彻底治愈。

对于乙肝的功能性治疗的定义，则以临床上达到功能性治愈即HBsAg阴性，停药后不反弹为标准。对于患者来说，功能性治愈与彻底治愈没有太大的区别。

目前临床上治疗乙肝从干扰素、到利巴韦林到蛋白酶抑制剂或联合治疗，通过激活免疫系统，或压制乙肝病毒，但问题还是因为治愈率比较低，停药就马上容易复发。乙肝新药研发方向则围绕病毒侵入、复制、衣壳合成、免疫调节等多个环节共同作用来控制乙肝病毒。

BRII-835（VBI-2218）为siRNA疗法，靶向HBV基因组保守区域，可以抑制所有HBV蛋白的合成。（VIR-2218是Vir公司和Alnylam Pharmaceuticals联合开发的，一款靶向HBV的X基因的RNAi疗法。这一位点让它可以使用一个siRNA就能够抑制整合病毒DNA（intDNA）和共价闭合环状DNA（cccDNA）表达乙肝病毒表面抗原。腾盛博药于2018年从Vir Biotechnology公司授权引进。）

临床试验证实BRII-835（VBI-2218）可以剂量依赖性地、持久性的降低HBsAg。HBV蛋白尤其是HBsAg的减少，被认为可以消除对HBV特异性B细胞和T细胞的抑制，恢复免疫系统对于HBV的控制，进而为功能性治愈提供可能性。而且技术上实现了降低siRNA的脱靶效应，从而减少了疗法的毒副作用。对于一款可能用于治疗上百万患者的常见病疗法来说，减少毒副作用是非常重要的一环。

在上周五国际肝病大会EASL上，Vir的进一步数据分析显示，高剂量的VIR-2218与持久的HBsAg水平降低相关。在接受剂量为100-200 mg的VIR-2218治疗的12名患者中，有4名患者HBsAg水平降低到100 IU/mL的阈值以下并且维持48周。香港大学（The University of Hong Kong）的Man-Fung Yuen教授在Vir公司的电话会议中表示，达到这一阈值具有重要意义，因为以往的研究表明，将HBsAg水平控制在100 IU/mL以下有望带来功能性治愈。

BRII-179(VBI-2601)是腾盛博药2018年从VBI Vaccine 公司引进的产品，为乙肝治疗性蛋白疫苗，由3种乙肝表面抗原（preS1、preS2和S）组成，可以诱导对于HBV广泛的免疫保护。

BRII-179和BRII-835从两个方向即激活免疫系统和解除免疫抑制，因此理论上有协同效应，腾盛博药同时开发两药联合治疗，为达到功能性治愈目标提供双保险。

BRII-179在临床试验中证实有很好的特异性B细胞响应（抗体）和T细胞响应。

HIV：长效药物提高依从性，积极开拓欧美市场

与乙肝药物侧重中国市场不同，腾盛博药的HIV药物目前选择先从欧美市场发力。国际上目前传染病的MNC中默沙东和吉利德正在联合进行长效制剂的开发。腾盛博药的BRII-778为利匹韦林的缓释制剂，BRII-732为一种新分子，口服后代谢为EFdA或Islatravir，EFdA可以起到NRTI效应和NRTTI效应。腾盛博药将BRII-778和BRII-732开发为每周一次的单片治疗方案。长效制剂将极大提高患者的生活质量，进而建立市场地位。

目前在中国，随着艾滋病感染病人的群体结构发生变化（从早前的血液传播占大比例，变成性传播为主导），中国会有更多具有经济条件的HIV艾滋病患者期待更具有依从性、和显著提供生活质量的治疗方案。

革兰氏阴性菌感染：BRII-636、BRII-672和BRII-693

近年来，抗生素耐药已经成为严重的全球性问题，新型抗菌药物的研发迫在眉睫，特别是在中国。腾盛博药的BRII-636为新型环状硼酸衍生物，具有广谱抗菌活性。

BRII-636通过静脉注射给药，BRII-672为BRII-636的口服制剂。BRII-693为新一代合成多粘菌素，具有更好的安全性，尤其是肾毒性更低。

（注：细菌对碳青霉烯类药物（Carbapenem）耐药主要是由于细菌产碳青霉烯酶，能水解碳青霉烯，而OXA和IMP都是碳青霉烯酶的亚型，所以无OXA或IMP则说明该抗生素对于产生OXA或者IMP亚型的那部分细菌无效。）

BRII-658为针对分歧杆菌的新型抗生素，可以用于结核病的治疗。

新冠中和抗体：BRII-196、BRII-198

BRII-196和BRII-198由清华大学张林琦课题组和佑安医院等合作研发，目前处于二期临床研究阶段。BRII-196和BRII-198鸡尾酒疗法以及VIR-7831为少数对南非突变株仍有效的中和抗体。

公司已开发的产品管线中，除了传染病系列，还有一列是中枢神经类药物，这得益于公司研发团队对于长效制剂的多年研究成果和信心。目前在开发的是产后抑郁和重度抑郁。

产后抑郁：BRII-296

目前全球市场上，仅有一款药物，即2019年3月，FDA批准首款产后抑郁专用药物Zulresso，是Sage Therapeutics公司开发的四氢孕酮的合成版。Zulresso具有明显的限制，但是却需要刚分娩完的孕妇独自在医院进行连续静脉注射60小时，且有注射过程中可能发生过度镇静或失去知觉的黑框警告。虽然原因不清，但高水平药物浓度，和需要在注射过程中频繁更换药袋而对医务人员的高要求，被猜测是可能的原因。对分娩后的母乳喂养也产生较大的挑战。目前SAGE 公司也在开发神经活性类固醇SAGE-217口服给药治疗抑郁症，虽然临床中并未发生知觉消失副作用，但该药物需要连续口服14天。

此外，COVID-19 疫情裹挟由此而引发的社会动荡及经济不明朗，加剧了全球范围内情绪障碍流行，有数据显示于2019年，全球产后抑郁（PPD）发病率达18.9百万例。

PPD是一种重大女性健康问题，较为普遍且常常使人衰弱的并发症，影响约13% 分娩一年内的妇女。PPD是一种重度抑郁症(MDD)，在怀孕期间或分娩后4周内围产期发作。众所周知，PPD会导致母子关系负面影响，为儿童带来长期不良后果。此外， 患有PPD发作的女性更有可能在随后的妊娠中经历PPD。

对于巨大的市场空间和机会，腾盛博药自主独立开发的BRII-296为神经活性类固醇的合成体，通过肌肉单次注射给药，用于治疗产后抑郁。BRII-296仅需肌肉单次注射，注射后药物扩散，达到最大浓度后逐渐降低。此外，BRII-296口服利用度非常低，不会影响母乳喂养的婴儿。因此，独特设计的BRII-296有望成为同类最佳Best-in-class (BIC)药物。

神经活性类固醇SAGE-217口服给药治疗抑郁症的临床中，并未发生知觉消失副作，但该药物需要连续口服14天。BRII-296仅需肌肉单次注射，注射后药物扩散，达到最大浓度后逐渐降低。此外，BRII-296口服利用度非常低，不会影响母乳喂养的婴儿。因此，独特设计的BRII-296有望成为BIC药物。

总结

腾盛博药针对中美市场在公共卫生需求的不同点，策略性的不同布局：中国市场在传染病领域的重大适应症（比如：乙肝领域、抗生素）深度布局；而在美国市场，则重点开发HIV和中枢神经类药物。乙肝有望达到功能性治愈的目标，如果临床成功则可以造福千万乙肝患者。除乙肝外，腾盛博药自研的产品，比如针对HIV、产后抑郁症等领域，针对现有药物的市场空白机会，研发出迭代的差异化药物，提高疗效并改善依从性，可以快速建立自己的市场地位。

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