靶向铁代谢：迈威生物原创新药9MW3011获批临床

▎Armstrong

2023年1月3日，迈威生物9MW3011的临床试验申请获得NMPA受理，用于治疗真性红细胞增多症和β-地中海贫血铁过载。

根据迈威生物官方信息，9MW3011由其美国子公司自主研发，是一款针对全新靶点的单抗新药。作用机制上，9MW3011通过结合肝细胞表面表达的靶点蛋白，上调肝细胞表达铁调素的水平，抑制铁的吸收和释放，从而达到调节体内铁稳态的作用。

铁是自然界中存量第二多的金属，仅次于铝，也是所有生命体的必需元素。在DNA复制、修复、翻译过程中的许多酶都依赖于铁的存在，往往通过Fe-S簇的方式来发挥正常的酶功能。

人体每天从食物中吸收1-2mg的铁，食物中的铁通过十二指肠上皮细胞铁转运蛋白（ferroportin，FPN）进入血液中，并以与转铁蛋白（Transferrin）结合的形式存在。红细胞是利用铁的最主要位置，过量的铁则被储存在肝脏等器官中。衰老死亡的红细胞，其中的铁会通过巨噬细胞吞噬红细胞被再次利用。铁含量同时受到铁调素（Hepcidin）的严密调控，铁调素编码基因HAMP的表达反过来受到铁和红细胞的调控，从而形成一个精密的反馈控制系统。

正常条件下，铁代谢调控系统可以维持体内正常的铁平衡，但在一些疾病状态，如β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病中，都会出现铁稳态的失衡。在β-地中海贫血（下图左）中，由于基因突变导致血红蛋白合成产生障碍，从而导致铁过载。在真性红细胞增多症（下图右）中，髓系细胞过度增殖，包括红细胞、粒细胞等。红细胞不受控的不断增殖生成伴随铁调素的抑制，后者又会进一步导致血浆中铁的上调。这些情况下就需要通过临床干预来调整铁稳态。

在肝细胞内，有多个参与铁代谢的通路蛋白，BMP6结合到BMP6受体，并在HJV存在的情况下，激活SMAD1/5/8进而活化SMAD4，从而促进铁调素（Hepcidin）的表达。转铁蛋白受体2（TFR2）的下游信号通路与BMP受体类似。红细胞则通过分泌ERFE来抑制肝脏铁调素的表达，从而获得更多的铁元素。

针对铁代谢的药物开发可能针对不同环节，涉及不同靶点，但通常铁调素都是其中的关键。以上调铁调素的药物开发为例，可以通过铁调素类似物放大其功能，也可以靶向TMPRSS6、FPN等来上调铁调素等。

总结

截至目前，β-地中海贫血、真性红细胞增多症等相关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物。9MW3011有望在未来获得孤儿药资格，并有望成为全球范围内首个调节体内铁稳态的大分子药物，期待其临床进展，并贡献中国原始创新力量。

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