医药笔记2022

▎Armstrong

即将过去的2022年，对生物医药行业是一个具有转折意义的年份。在第一波创新药进入商业化验证阶段、监管标准日益提高、出海遇到挫折，叠加中美对抗的大背景，资本市场持续下行，整个行业都进入了深度调整阶段。然而，挑战同时也孕育着新的机会，2022年不少难治性疾病如NASH、AD、COPD、一型糖尿病等，都迎来了久违的临床突破。新的技术层出不穷，虽然失败很多，但也出现一些新的重要进展。

2022年也是影响了一代生物人CUSBEA项目的四十周年，亲历了中国生命科学的飞速发展，也见证了中国生物医药行业波澜壮阔的发展历程。

注：本文通过过去一年的文章，串联起生物医药行业的发展片段，所有蓝色字体均可点击打开相应文章。

新冠疫情

2022年11月，国内的新冠防控政策开始转向，最近又将新冠肺炎改名为新冠感染，实施乙类乙管。治疗药物，目前以中药、抗新冠小分子口服药（辉瑞Paxlovid、阿兹夫定）和对症药物为主。

国外方面，FDA败诉，被迫公开辉瑞新冠mRNA疫苗的32.9万页完整审评文件。年底，辉瑞、Moderna等宣布2023年起新冠疫苗由政府采购转为市场化销售，价格将提高几倍。

国内方面，蛋白疫苗成为当下加强针的主力，国产mRNA疫苗的竞争也愈加激烈。特效治疗药物方面，真实生物阿兹夫定已经获批上市，先声3CL蛋白酶抑制剂进展最快，可能率先上市。

TOP20畅销药

新冠口服药成为今年市场上最亮眼的新药，辉瑞再次成为最大赢家。常规药物方面，Keytruda逼近修美乐，全年销售额超过后者已无悬念。Revlimid、Imbruvica等从峰值回落，Dupixent、Darzalex、Gardasil、索马鲁肽、度拉糖肽等需求强劲，仍处于高速增长中。

新技术新药物形式

抗体和双抗领域，今年FDA批准了VEGF/Ang2双抗、BCMA/CD3双抗、CD3/CD20双抗。国内方面，康方生物PD-1/CTLA-4双抗获批上市，为全球首款肿瘤免疫双抗。

Summit以50亿美元引进康方生物的PD-1/VEGF双抗。辉瑞与Dren Bio合作开发多款双抗，合作总金额超过10亿美元，其双抗技术平台主要通过募集髓系细胞改变肿瘤微环境。BioNtech与Cresendo合作开发表达多抗的mRNA疗法，后者的技术平台为重链抗体，此前于再鼎合作开发了外用的IL-17抗体。吉利德17.6亿美元引进Macrogenics的CD123/CD3等三款双抗。Moderna以5亿美元获得和铂医药HCAb的技术授权。和铂医药的抗体发现技术平台获得多家药企认可，除Moerna外，还有辉瑞、礼来、科伦等等。辉瑞与F-star合作开发多款双抗新药，合作总金额13.5亿美元。中生正在寻求收购F-star，但能否落地还面临一些不确定性。

罗氏建立了TAA/CLEC5a双抗技术，CLEC5a主要表达在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞上。再生元建立了独特的FlexBioies技术平台，其特色在于靶向MHC-多肽复合物和CD3，即类TCR抗体/CD3双抗。吉利德以3亿美元预付款引进Dragonfly的5T4/CD16/NKG2D三抗。赛诺菲与IGM Biosciences达成60亿美元合作，开发3款肿瘤抗体和3款自免抗体。不过，IGM Biosciences的自有管线临床进展并不顺利。

Seagen引进Lava的γδT细胞募集双抗，协议总金额7亿美元。Jazz引进Zymeworks的HER2双抗，支付3.75亿美元预付款以及13.875亿美元里程碑金额。

赛诺菲引进天演药业前抗体技术，协议总金额25亿美元。

FDA批准首款TCR疗法，Immunocore的Tebentafusp，为一种TCR-scFv融合蛋白。

ADC领域，第一三共的DS-8201一路过关斩将，拿下越来越多适应症，尤其是HER2低表达乳腺癌。第一三共将2022年销售额预期上调至13亿美元。第一三共第二代ADC业已经进入临床阶段，DS-9606为一款Claudin6 ADC。国内ADC技术平台也得到多家MNC的认可。默沙东先是引进科伦药业的Trop2 ADC和Claudin18.2 ADC，年底又以94.75亿美元引进科伦药业7款临床前ADC新药。强生与多禧生物合作开发5款ADC新药。礼新医药Claudin18.2 ADC授权给Turning Point，协议总金额超10亿美元。石药集团Claudin18.2 ADC授权给Elevation，协议总金额11.95亿美元。再鼎医药引进Seagen的TF ADC。Ambrx将ARX788移出管线，但二期临床数据仍展示出较好的潜力。截至2022年底，NMPA已经受理了80款ADC新药，成为全球ADC研发的重要一极。

Mersana的管线进展不顺利，但技术平台得到多家MNC的认可，先后与强生、葛兰素史克、德国默克达成近10亿和超10亿美元合作协议。Sobi以4.5亿美元引进ADC Therapeutics的CD19 ADC。葛兰素史克的BCMA ADC验证性临床失败，选择撤市。礼来与ImmuoGen达成17亿美元合作，开发多款ADC新药。华东医药引进Heidelberg Pharma的4款ADC新药，协议总金额9.3亿美元。安斯泰来与Sutro合作开发3款ADC新药，合作金额13.6亿美元。

ISAC先驱Silverback放弃所有肿瘤项目，仅保留慢性乙肝的SBT8230。

肿瘤新抗原mRNA疫苗：Moderna/默沙东的肿瘤新抗原mRNA疫苗+PD-1抗体用于黑色素瘤术后防复发的2b临床成功，相比于PD-1单药将癌症复发或死亡风险降低40%。

siRNA领域，首款慢病PCSK9 siRNA获批上市。siRNA领军企业Alnylam在TTR领域取得突破，股价大涨48%，其传奇CEO John Maraganore于今年离职，加入了RNA公司Orbital Therapeutics。如今，siRNA正在广泛探索其他常见病，如安进的Lp(a) siRNA二期临床数据优异，很快启动三期临床。Alnylam开发了用于减的INHBE siRNA疗法。再生元用于NASH的HSD17B13 siRNA进入二期临床。

Avidity的抗体偶联siRNA披露初步临床数据，表明肌肉递送的可行性，但因副作用问题尚处于临床入组暂停和调查阶段。

核酸递送：礼来4.5亿美元引进Entos的新型核酸递送技术LPV，采用中性脂质，与FAST蛋白融合，这种蛋白-脂质体系可以直接与细胞膜融合。恒瑞医药跟踪董一洲教授的TT-LLN技术，开发了基于三甲酰胺-衍生物的新型LNP递送系统。此外，宾大科学家首次实现了LNP递送靶向T细胞的mRNA，直接体内构建CAR-T，相关研究发表在Science期刊上。

辉瑞与Beam合作开发3款体内基因编辑疗法，合作总金额为13.5亿美元。

CAR-T领域，科济药业、驯鹿的BCMA CAR-T递交上市申请，合源生物CD19 CAR-T递交上市申请，国产CAR-T很快进入商业化阶段。

AI：赛诺菲与Exscientia合作开发15款新药，合作总金额高达53亿美元。

CAR-NK：Affimed的CD3/CD16双抗+NK细胞联合治疗，显著提高了响应率。百时美施贵宝与Century合作开发iPSC-NK细胞疗法，合作总金额30亿美元。赛诺菲引进Scribe的CAR-NK技术，合作金额为10亿美元。

PROTAC，Arvinas公布二期临床最新数据，并启动三期临床。

4月份，Be Biopharma宣布完成1.3亿美元B轮融资，该公司以B细胞作为载体，体内持续表达和分泌特定抗体或蛋白。

4月份，首款自扩增mRNA疫苗三期临床成功，来自Arcturus Therapeutics的新冠疫苗ARCT-154，该三期临床在越南进行。CSL与Arcturus达成45亿美元合作，引进其自扩增mRNA疫苗。

赛诺菲新一代mRNA技术已经初步成熟，安全性或可媲美蛋白疫苗，在此平台上开发的流感疫苗、RSV疫苗已经进入临床阶段，并将于2023年进入三期林。

宾大科学家开发出20价流感mRNA疫苗，对所有已知的病毒亚型提供保护，相关研究发表在Science期刊上。

环状RNA方面，默沙东与Orna达成36亿美元合作协议。国内方面，环码生物发表了基于group II intron的RNA环化技术文章，表明已经建立了完整的环状RNA底层技术平台。

今年内，多款基因疗法获批上市，并一再刷新创新药价格的最高记录。国内方面，信念医药的B型血友病基因疗法获得突破疗法认证，纽福斯的眼病基因疗法也处于三期临床阶段，并与艾博生物、Apellis等达成多项合作。

Iovance的TIL疗法递交滚动上市申请，可能成为首款TIL疗法。

外泌体先驱公司Codiak进行管线调整，裁员37%。

红细胞疗法先驱Rubius Therapeutics砍掉所有临床管线，裁员75%。

Intellia第2款体内基因编辑取得积极数据。

CAR-M先驱公司Carisma与Sesen Bio合并，继续推进CAR-M疗法的开发。

TCR2 Therapeutics公布初步临床数据，证明TRuC-T疗法对实体瘤有效。

罗氏以9.55亿美元引进Hookipa的沙粒病毒载体免疫疗法。

FDA批准首款粪便微生物疗法，辉凌制药的RBX2660，用于降低CDI复发。

新靶点新机制

赛诺菲10.6亿美元引进ABL Bio的SNCA/IGF-1R双抗，用于治疗帕金森等适应症。

信达生物与Amagma Therapeutics达成合作协议，开发至多3款酶特异性的抗体药物。

FDA批准首款延缓一型糖尿病发生的新药，来自Provention Bio的CD3抗体Teplizumab。

陈列平成立型公司Normunity，完成6500万美元A轮融资，基于免疫正常化的理解，开发新一代肿瘤免疫疗法。

Marengo启动365例大规模一期临床，开发了针对特异性T细胞（靶向TVR Vβ）的双抗技术平台。

RNA靶点，礼来与ProQR扩大合作，协议总金额扩大到39亿美元，开发围绕RNA编辑技术平台的15款新药。安进与Arrakis Therapeutics合作开发多个RNA靶向的小分子药物，协议总金额高达数十亿美元。

补体领域，年初FDA批准了赛诺菲的C1s抗体，Apellis的C3环肽药物GA适应症被延期审批，期待最后的结果。诺华的B因子抑制剂三期临床也获得成功。不过，Alnylam的补体siRNA疗法已经被移出管线。

罗氏引进Repare的ATR抑制剂，支付1.25亿美元预付款以及12亿美元里程碑基恩。

罗氏引进济民可信AR降解剂，支付6000万美元预付款，5.9亿美元里程碑金额。

日本科学家发现CD98重链可以作为多发性骨髓瘤的新靶点，并通过独特技术筛选出特异性抗体。

德琪医药mTOR1/2双靶点抑制剂，与PD-1联合治疗宫颈癌取得初步积极数据，老靶点取得新突破。

礼来IL-13抗体三期临床成功，疗效媲美Dupixent。

礼来5亿美元引进Nimbus的AMPK激活剂，用于治疗代谢疾病。

迈威生物申报了针对铁代谢FIC靶点新药。

百时美施贵宝9亿美元引进Bridgebio的SHP2抑制剂，预付款9000万美元。

华领医药全球首款GKA获批上市，但股价不升反降，主要是降糖效果持续时间只有几个月，这也是MNC放弃该靶点的核心原因。

NextCure放弃Siglec-15抗体，国内仍有多家企业在研。

重大临床突破或挫折

PD-1向早期癌症转移，多个辅助疗法和新辅助疗法获批。复宏汉霖PD-1在小细胞肺癌三期临床取得成功，并获得最长的生存获益。

VEGF治疗眼病，仍然没有迎来临床突破，罗氏VEGF/Ang2双抗给药周期可以延长到4个月，但疗效非劣于阿柏西普。Kodiak的KSI-301 2b/3期临床失败，股价暴跌三分之二。

辉瑞、葛兰素史克的RSV疫苗三期临床成功，并获得FDA优先审评，预计于2023年上半年获批上市。

Vaxcyte的24价肺炎疫苗在1/2期临床与辉瑞Prevnar20头对头取得优效数据，市值超过20亿美元。葛兰素史克则选择33亿美元收购Affinivax。

安斯泰来Claudin18.2抗体两项三期临床成功，这也是国内抗体领域最为热门的靶点之一。

阿斯利康AKT抑制剂三期临床成功，SERD二期临床成功，加深乳腺癌护城河。

礼来JAK抑制剂斑秃三期临床成功，并在6月获得FDA批准上市。

诺和诺德每周一次胰岛素Icodec三期临床成功，击败德谷胰岛素。

诺和诺德司美格鲁肽三期临床SELECT（降低肥胖患者心血管风险）中期分析未达到终止标准，股价跌13%。

Madrigal的NASH三期临床成功，一款THR-β激动剂。国内歌礼药业、赫吉亚、诚益生物同靶点新药已经进入临床或者已经申报临床。

Karuna Therapeutics的KarXT治疗精神分裂三期临床成功，再鼎医药引进了该产品的国内权益。

Prometheus的TL1A抗体二期临床成功，有望成为自免领域又一个重磅炸弹。

Verona Pharma的PDE3/4双重抑制剂Ensifentrine治疗COPD的三期临床成功。

Biogen/卫材Lecanemab三期临床成功，申报上市，但出现了3例脑出血死亡事件，Science期刊关注报道。

Axsome的AXS-05治疗阿尔茨海默症激越的三期临床成功，市值已经超过30亿美元。

Anavex治疗阿尔茨海默症认知功能减退的2b/3期临床获得成功，为一款SIGMAR1激动剂。

ImmunityBio的IL-15递交上市申请，用于治疗NMIBC。

百时美施贵宝/Nektar的偏向性IL-2三期临床失败，赛诺菲的偏向性IL-2同样临床数据不佳而被迫调整临床方案。不过，IL-2的临床价值毋庸置疑，后来者仍然在尝试更多的技术路线，包括从头设计的IL-2、PD-1抗体等融合IL-2等方式。

罗氏TIGIT抗体三期临床失败，给该靶点的前景蒙上了一层阴影。

阿斯利康NKG2A抗体首个三期临床失败，与西妥昔单抗联合二线治疗头颈癌。

Jounce的ICOS抗体二期临床失败，联合PD-1抗体二线治疗NSCLC。

葛兰素史克终止开发GM-CSF抗体，三期临床疗效有限。

默沙东P2X3抑制剂被FDA拒绝批准，要求补充更多疗效证据。

Allakos的Siglec-8抗体三期临床达到组织学终点，但没有达到症状缓解终点。

其他重磅交易

FDA批准BMS的TYK2抑制剂后，武田60亿美元引进Nimbus的Tyk2抑制剂。

安进280亿美元收购Horizon，后者核心管线为IGF-1R抗体。国内方面，泽纳仕引进Viridian的IGF-1R抗体，有望成为BIC。信达生物的Tepezza类似药已经进入二期临床。

Seagen被传或被默沙东收购，但没有落地。默沙东选择引进科伦药业多款ADC新药，而没有进行大额并购。

辉瑞54亿美元收购GBT（血液治疗），116亿美元收购Biohaven（CGRP小分子）。

专利诉讼

亚盛医药、侯晓菲挑战艾伯维Bcl-2抑制剂专利，成功无效其核心的通式化合物。今年还有多起值得关注的专利案件，包括罗氏发表关于石药集团玛巴洛沙韦获批的声明，辉瑞起诉锐格并引起后者的反诉，Mirati起诉益方生物，Fibrogen起诉前员工等。2月份，Broad赢得CRISPR专利诉讼。3月份，阿斯利康由于C5抗体侵犯了中外制药的抗体长效化技术，赔偿给后者7.75亿美元。

国内药企其他动态

2022年，国产新药出海迎来诸多挫折，信达生物收到CRL，百济神州延迟审批，君实生物再次延迟审批，仅传奇生物BCMA CAR-T获得FDA批准上市，且销售额一路高歌。年底，和黄医药呋喹替尼凭借欧美日本等人群为主的三期临床数据递交滚动上市申请。预计未来国产创新药出海将面临更高的审评标准，包括欧美人群比例、OS硬终点、标准疗法头对头等。恒瑞医药选择成立子公司Luzsana，全力推进国际化。百济神州PD-1食管癌全球三期临床获得最佳OS数据，其股价应声大涨16%。

License-in模式也迎来更多挑战，如云顶新耀选择将已经获批的Trop2 ADC返授权给吉利德。

信达生物扩大了与礼来的合作，引进了后者的VEGFR2抗体和RET抑制剂，随后与赛诺菲达成战略合作，引进偏向性IL-2和CEACAM5 ADC，并引进后者的3亿美元战略投资。

诺诚健华科创板成功上市，在手现金接近百亿元，奥布替尼上市后销售额增长迅速。

康方生物PD-1/CTLA-4双抗获批上市，PD-1/VEGF双抗预Summit达成50亿美元合作，准备在科创板上市。

德琪医药围绕PD-1后线治疗，布局靶向巨噬细胞、核输出抑制剂、腺苷通路、mTOR等多种机制与PD-1联合治疗，建立起独具特色的研发管线。

和铂医药转型效果显著，CTLA-4抗体临床数据优异，巴托利单抗授权给石药集团，技术平台在全球范围得到广泛认可，与科伦博泰合作开发的2款ADC授权给默沙东，分得30%授权收入。

瑞科生物今年在港股成功上市，九价HPV进度领先，国产替代市场空间巨大。新冠疫苗ReCOV对BF.7等主要流行株优效于辉瑞mRNA疫苗，新佐剂带状疱疹疫苗获批临床，多个潜在爆款品种支撑起百亿市值。

复宏汉霖抗体类似药销售额一路升高，PD-1抗体在小细胞肺癌取得突破进展，后续还有丰富的研发管线。

亚盛医药Bcl-2抑制剂+BTK抑制剂联合治疗临床数据优异，在后线治疗仍然可以取得很好的疗效数据。

国内医药市场亮点

糖尿病领域，随着集采的到来，胰岛素市场已经进入下调周期。GLP-1则成为糖尿病领域最大的亮点，今年国内GLP-1市场规模将达到40亿元。诺和诺德与礼来双雄争霸的局面长期保持，后来者挑战门槛极高。GLP-1多靶点和口服小分子药物，成为新的迭代方向。安进的GIPR抗体融合GLP-1在一期临床取得历史最佳的减重数据，股价大涨6%。国内鸿运华宁有同类药物，已经申报临床。

HPV疫苗，今年市场规模将达到400亿元规模，默沙东（智飞生物代理）仍然占据大部分市场份额。后续国产九价HPV如瑞科生物还有新的重大机会。肺炎疫苗沃森快速完成国产替代，辉瑞市场份额被其取代。

二级市场风云变幻

二级市场的持续低迷，让新股微量发行成为常态，最近的康乐卫士在北交所的发行拟募资金额也从23.8亿元缩水到3亿元。与此同时，流动性陷阱也成为潜藏的巨雷，百心安上市一年以来股价坚挺，但实际缺乏流动性，11月开始在几千万元的卖单下就开始雪崩，目前市值只剩下峰值的十分之一。

相比之下，明星企业虽然也受到市场大环境的影响，但仍然得到资本市场的认可。荣昌生物、诺诚健华成功登陆科创板，分别募资26亿元、29亿元。康方生物前不久也宣布将寻求科创板上市。

美国证券交易委员会将许多中概股公司列入《外国公司问责法》的确定名单，中国证监会则陆续释放积极推进与美国SEC沟通的消息。

美国资本市场的生物医药股同样迎来了艰难的一年，但明星Biotech依然逆势上涨，包括Genmab、Argenx、Alnylam、Horizon等。

总结

市场虽然在不断变化，但生物医药行业的底层逻辑仍然没有改变。生物技术的发展一如既往，临床突破仍然在不断涌现。这些临床突破和技术发展，将支撑生物医药行业的持续发展，造福患者，同时创造巨大的商业价值。无论是阿尔茨海默症、COPD、肺动脉高压、NASH、斑秃等的突破，还是CGRP小分子替代、PCSK9和VEGF眼病的给药周期延长、GLP-1疗效迭代和口服替代、新型疫苗等的改良，都会产生巨大的临床价值和商业价值。

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