阿斯利康放弃3款新药：MCL-1抑制剂、IL-12 mRNA、αvβ8抗体

▎Armstrong

2022年11月10日，阿斯利康发布三季度财报，前三季度营业收入331.44亿美元，同比增长19%。

的阿斯利康同时更新了研发管线，又有3款一期临床阶段的新药被移出管线，分为为MCL-1抑制剂AZD5991、IL-12 mRNA疗法MEDI119、整合素αvβ8抗体MEDI8367。

AZD5991（下图中的(Ra)-7）为一款MCL-1抑制剂，此前该药物因心脏安全性风险问题而被阿斯利康暂停临床，一期临床中在接受AZD5991与Venclexta联合治疗组中发生1例无症状的升高，而在接受AZD5991单药治疗的患者组中没有发现这一问题。临床暂停多时候，便传来阿斯利康将其移出研发管线的消息。

MEDI1191为一款表达IL-12的mRNA疗法，阿斯利康在一期临床中探索MEDI1191+PD-L1抗体联合治疗晚期实体瘤。根据今年AACR公开的数据，31例接受联合治疗的换这种，3例PR、10例SD，疗效有限成为阿斯利康放弃MEDI1191的直接原因。

MEDI8367为一款αvβ8抗体，通过阻断αvβ8介导的TGF-β通路激活来保护肾脏，用于治疗慢性肾脏病（CKD）。

值得注意的是，αvβ8-TGFβ通路在肿瘤免疫中的作用也受到很多关注。加州大学旧金山分校的科学家发现，αvβ8促进肿瘤微环境Treg的分化，进而促进肿瘤的生长。作用机制为T细胞GARP/L-TGFbeta结合αvβ8之后，发生构象变化，释放出活化TGFβ，与T细胞上TGFβR结合，促进T细胞向Treg分化。游离的或表面固定的L-TGF则无法有效结合TGFβR，因为需要找到合适的角度。他们发现αvβ8抗体可以更有效的抑制TGFβ通路活性，比TGFβR2抗体或者TGFβR2融合蛋白更有效。

辉瑞通过与UCSF科学家的合作，将研发重点放在开发αvβ8抗体用于治疗实体瘤，而不是采用默克的TGFβRIIb融合蛋白的形式。

总结

新药研发是一项风险极大的事业，跨国药企既有丰富的研发管线，也市场面临各种各样的挫折，这些挫折同成功一样都为后来者提供了重要的借鉴。

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