多弹头ADC引发严重副作用，量效关系相反：Mersana股价大跌40%

▎Armstrong

2021年9月10日，Mersana Therapeutics公布NaPi2b靶向ADC新药Upifitamab Rilsodotin (UpRi)的卵巢癌一期临床中期数据。

Upifitamab Rilsodotin为Mersana研发管线中首个药物。

Upifitamab Rilsodotin引发严重的治疗相关副作用，发生率高达48%（47/97），其中最常见的为胃肠道梗阻（7%），发热、肺炎、腹痛的发生率为5%。

对于NaPi2b高表达的患者，治疗总响应率ORR为34%，疾病控制率为87%。

然而，量效关系是相反的，低剂量的ORR更高，高剂量的ORR则更低。

受此数据影响，Mersana当天股价大跌40%，目前市值为6亿美元。

Upifitamab Rilsodotin采用Mersana的Dolaflexin技术构建，DAR为10-12。

Mersana认为临床剂量超过了治疗窗，导致副作用增加而疗效未能增加，而临床前研究不够充分。

Mersana计划修改临床方案，剂量改为36mg/m2到最高80mg，剂量减少至少15%，可见可选择的治疗窗非常窄。

Mersana建立了多种ADC技术，新一代的Dolasynthen采用定点偶联，DAR为6。

在Dolasynthen技术平台构建的XMT-1592比XMT-1536（Upifitamab Rilsodotin）活性更强。

Mersana基于PHF高分子Linker开发了多种多种多弹头ADC技术，DAR最大可达24。

国内方面，诺灵生物同样研发PHF高分子linker的多弹头ADC技术，DAR可达到12-24。2021年4月19日，华东医药宣布以1500万元入股诺灵生物，持股4.48%。

总结

Mersana的多弹头ADC技术Dolaflexin，首个药物即面临严重毒性和量效关系相反的尴尬境地，虽然试图减小剂量，但看来治疗窗可选范围较窄，前途并不乐观。Mersana还构建了定点偶联的Dolasynthen等新兴ADC技术，以及偶联STING激动剂的免疫刺激ADC技术，期待其后续管线的进展。

Upifitamab Rilsodotin的案例再次提醒，传统ADC（基于毒素）要非常谨慎的控制安全性。

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