妊娠期抗抑郁治疗与后代孤独症风险：Meta分析 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了北京回龙观医院 陈林主任及广东省人民医院 范长河主任，针对一项探讨妊娠期使用抗抑郁药与后代孤独症谱系障碍风险相关性的荟萃分析进行点评。
未经治疗的妊娠期抑郁症可导致显著的分娩和发育问题，其治疗对母子均具有重大意义。随着妊娠期抗抑郁药使用率的大幅升高，已有研究探讨了抗抑郁药导致儿童孤独症谱系障碍（ASD）的风险，但研究结论不一致。
2018年3月27日，中南大学湘雅二医院的周昔红教授等根据目前的证据，于Molecular Autism（影响因子4.833）发表了一项最新荟萃分析，探讨了妊娠期间抗抑郁药应用与后代ASD之间的关系。
该荟萃分析以「孤独症/孤独症谱系障碍」和「抗抑郁药/SSRI」及「妊娠/胎儿/儿童/后代」等为关键词，对Cochrane图书馆、EMBASE、PsycINFO和PubMed数据库进行系统检索，所纳入的均为探讨宫内暴露抗抑郁药儿童ASD风险的病例对照研究或队列研究。研究者采用随机效应模型对队列研究的校正后相对风险（RR）及病例对照研究的校正后比值比（OR）进行合并，并开展了仅限于同胞研究的荟萃分析。
研究最终确定了14项研究，其中8项队列研究（n=2,839,980），6项病例对照研究（n = 117,737）。结果显示：
一、队列研究荟萃分析
如图1，队列研究的合并校正后RR值为1.13（95% CI 0.93-1.39），表明母亲抗抑郁药暴露与ASD之间不存在显著相关性。虽然有两项研究可能未进行发表偏倚检验，但填充估计值也表明无显著关联（填充RR 0.97, 95％CI 0.79-1.19） 。
图1 关于产前抗抑郁药暴露与孤独症谱系障碍影响的队列研究荟萃分析森林图
二、病例对照研究荟萃分析
病例对照研究的合并校正后OR值为1.51（95% CI 1.15-1.99），提示母亲抗抑郁药暴露与ASD之间存在显著相关性。有2项研究可能也未进行发表偏倚检验，但填充估计值仍表明无显著关联（填充OR 1.26, 95％CI 0.98-1.62）。
三、根据妊娠期及药物分层，母亲抗抑郁药暴露与ASD的荟萃分析结果
根据妊娠期及药物对研究进行分层，队列研究的合并RR值仍提示母亲抗抑郁药使用与ASD风险之间无显著相关性；病例对照研究的合并OR值仍提示二者有显著相关性。对于妊娠的不同阶段，研究结论均无改变。SSRI的影响略强于任意抗抑郁药的整体效应。
四、同胞研究的荟萃分析
仅限于同胞研究的分析也显示，妊娠期间抗抑郁药应用与ASD之间不存在明显相关性（RR 0.99, 95％CI 0.81-1.22）。
综上，目前尚无证据显示妊娠期内应用抗抑郁药与后代ASD风险之间存在显著相关性。对于存在这一顾虑的准母亲而言，上述结果无疑是个好消息，但仍有待未来的研究进一步确认。
文献索引：Zhou XH, Li YJ, Ou JJ, Li YM. Association between maternal antidepressant use during pregnancy and autism spectrum disorder: an updated meta-analysis. Mol Autism. 2018 Mar 27;9:21. doi: 10.1186/s13229-018-0207-7.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
既往一些人群队列研究显示，妊娠期使用5-HT能抗抑郁药可显著增加后代孤独症谱系障碍（ASD）风险。但2017年Brown团队及Sujan团队的两项研究均证实，母亲在妊娠期使用5-HT能抗抑郁药与后代ASD并无相关性，既往研究发现的「妊娠期使用抗抑郁药可显著增加后代ASD风险」，可能与遗传因素、家庭环境因素以及孕前服用过抗抑郁药等混杂因素有关。周昔红教授团队2018年这项最新的荟萃分析再次证实：目前尚无证据显示妊娠期使用抗抑郁药与ASD之间存在显著相关性。
妊娠期抑郁（depression during pregnancy），又称为产前抑郁（antepamum depression／antenatal depression），是发生在整个妊娠期的抑郁症(major depressive disorder，MDD）。因此，妊娠期抑郁并不是一个独立的疾病单元，而是抑郁症的一种亚型。结合产后4周内起病的抑郁症，又被DSM-5称为围产期抑郁（peripartum depression，PPD）。
鉴于妊娠期这一特殊时期，妊娠期抑郁的治疗特别强调分级诊疗原则，其最佳治疗的选择因疾病严重程度的差异而不同：对于轻度抑郁发作可通过社会心理策略加以干预，包括同伴支持或非指导咨询等；针对中度抑郁，建议采用专业的心理治疗（如CBT/IPT）； 药物治疗推荐用于严重抑郁或非药物治疗应答不佳者，以及倾向于使用药物的患者；若为重度抑郁发作并伴有精神病性症状、生活不能自理或出现自杀及伤害婴儿的想法及行为时，务必转诊至精神专科医院住院治疗。
对于药物治疗，妊娠期抑郁选药最主要的依据为既往用药史、安全性及耐受性，目前并无有效的证据表明哪种抗抑郁药更有效，通常选择性的五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为一线治疗用药选择，在SSRI类中，艾司西酞普兰、西酞普兰及舍曲林的安全性更好。对于心理治疗，目前循证医学证实有效的有认知行为治疗（CBT）、人际心理治疗（IPT）、正念认知疗法（MBCT）等。此外，无抽搐电痉挛治疗（MECT）、重复经颅磁刺激（rTMS）等物理治疗对某些妊娠期抑郁的女性也可以作为首选。
最后要强调的是，鉴于妊娠期的特殊性，治疗前一定要对患者及其家属进行充分的获益、风险评估及告知。妊娠期抑郁是一个跨学科的疾病，临床决策中要重视精神科医生、妇产科医生以及儿科医生等多学科团队协作。
本研究通过荟萃分析，探讨了妊娠期间抗抑郁药应用与儿童孤独症谱系障碍（ASD）发生风险之间的关系。结果显示，两者之间不存在显著相关性。本文共纳入14项研究，其中8项队列研究，6项病例对照研究，涉及的样本量达2,957,717。本文虽然对纳入研究的特征没有详细介绍，但研究结论总体来说应该是可信的。
妊娠期妇女发生抑郁时应该如何进行治疗是临床上比较棘手和两难的问题。不进行治疗，则面临抑郁带来的严重影响如母亲自杀风险，营养不良，物质滥用，胎儿宫内发育迟缓，低体重儿等，而进行治疗，则面临治疗方法带来的风险，特别是药物带来的生殖毒性风险。因此，妊娠期抑郁的治疗策略应该是平衡抑郁和治疗的利益和风险，选择最合适的处置方法或治疗手段。
关于药物的生殖毒性，我们通常会关注「三致」作用，即致突变、致畸、致癌，但对药物暴露可能还会对子代带来长期的精神行为的影响关注较少。FDA对药物的生殖安全性按从高到低分为A、B、C、D、X共5类。抗抑郁药多数为C类，少量为B类（如安非他酮、马普替林）和D类（如帕罗西汀、阿米替林、米帕明等）。因此，妊娠期通常都是可以在平衡利益和风险之后，根据临床需要、患者意愿和知情同意谨慎使用抗抑郁药。如2016年CANMAT成人抑郁障碍管理指南中，对妊娠期轻中度抑郁一线推荐CBT或IPT治疗，二线推荐艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林治疗。对严重的抑郁通常推荐药物治疗或药物加心理治疗，电休克治疗（ECT）也可以考虑使用。
总体来说，妊娠期抑郁通常需要进行临床处置。对于妊娠早期、较轻的抑郁，首选心理治疗和其他非药物治疗，以避免药物对胎儿带来的风险，对于妊娠中晚期、较重的抑郁，首选生殖安全性等级较高的药物治疗。而药物的剂量和疗程应该以控制症状和降低危害为目标，而不是以治愈为目标。
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