【景昱-神经科学专栏】| 脑深部电刺激的程控：基础篇
今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第四十五期，由第四军医大学唐都医院神经外科李楠博士带来的“脑深部电刺激程控：基础篇”，内容精彩，欢迎阅读。
脑深部电刺激（Deep brain stimulation, DBS）是一种治疗神经精神疾病的技术，是通过立体定向手术在脑内特定结构（即靶点）植入电极，并由植入体内的神经刺激器经电极向靶点发放电脉冲，从而调控相应神经结构和网络的电活动及其功能，从而改善症状、缓解病痛。脑深部电刺激是由治疗大脑疾病的核团毁损术发展而来，具有非破坏性、可逆可调节的优势。与其他手术治疗不同，完成DBS植入手术并不是治疗的结束。只有在术后开启电刺激才能治疗疾病。那么向靶点发放什么样的电脉冲才能有效？电脉冲又是如何进行调节？这些问题就属于程控的范畴。
由于神经刺激器已经植入体内，所以我们需要一个体外的控制器去连接神经刺激器，进而控制刺激器发出的电脉冲。这个过程就是程控，而上面所说的控制器就称为程控仪。目前常用的程控仪是通过近场通信的方式与神经刺激器交换数据的，需要将一个探头贴近患者植入的神经刺激器处（一般在胸部皮下）。现在也有可以无线连接的神经刺激器，在一定距离内程控仪可以通过特定频段的无线电信号进行遥控。
程控的参数
程控的过程就是我们调节电脉冲的过程，目前临床上应用的 DBS 产品发出的电脉冲都是连续规律的方波。不同的电脉冲我们可以用以下三个参数来描述：
（1）频率，即单位时间1s内的脉冲个数，单位 Hz；
（2）脉宽，即每个脉冲的持续时间，单位μs；
（3）幅值，一般用电压表述，即每个脉冲的强度，单位V。
理论上神经刺激器可以发放出各种不同频率、脉宽和幅值的电脉冲来。但目前的经验告诉我们，能产生的临床效果的参数集中在50-200Hz，60-450μs和10V以下，这也是目前的神经刺激器产品所能设置的参数范围。对于帕金森病而言，最常采用的参数是130Hz、60μs和2-3V的电压。对于震颤症状，一般而言>100Hz的脉冲刺激才能有效，而低频率的刺激甚至会加重震颤。
电极与触点
电刺激治疗发挥作用的前提是电极准确植入在靶点中。然而，这些靶点的体积其实很小。以丘脑底核（Subthalamic nucleus, STN）为例，大小类似于黄豆，而且最佳位置又在这个黄豆的背外侧。准确植入靶点对于外科医师来说一直是个挑战，需要医师对神经解剖、电生理精通并有细致的手术操作。
另一方面，DBS电极的设计也在弥补可能的误差。目前应用的DBS电极都是4触点设计（见下图），也就是说在电极的末端（脑内端）有4个相互绝缘的圆柱形触点，分别对应于电极硅胶内的4根铂金属丝，并最终--连接到神经刺激器上。这样的设计可以有效地避免因电极轴线上的位移而导致刺激无效。
同时，这种设计也给我们的程控带来了相应的要求。我们需要选择最佳的一个（或多个）触点进行刺激，而各触点正负极性设置的不同也会影响到治疗效果，所以触点设置也可视为程控的一个「参数」。
程控电治疗与药物治疗的类比
DBS 是采用「电」这一物理现象来治疗大脑疾病，这与大脑中神经元的动作电位等各种电活动密切相关。尽管程控看上去与药物治疗相去甚远，但实际上还是有共通之处的。
我们给患者开药的时候，首先要选择对症的药物，然后需要考虑用药的剂量和次数，以满足血药浓度的要求，另外还要考虑药物的副作用，避免过量或者选择更安全的药物。例如治疗帕金森病，我们的用药目的是补充脑内的多巴胺，因此可以选择左旋多巴治疗，为了达到有效的大脑中血药浓度，我们一般会让患者至少每次吃 50mg，而为了让左旋多巴更多地变成多巴胺作用于黑质纹状体通路，避免外周的副作用，我们会选择左旋多巴与苄丝肼的复合制剂。
也就是说，我们在采用或者调整药物治疗时，实际上是为了控制药物在体内地分布，从而使靶器官中的血药浓度达到安全有效的范围，同时我们还希望药物不要作用于身体其他部分。实现此目的就需要医师了解药物的药效动力学和药代动力学，以及建立在这两者之上的药品说明书等。
在程控电治疗中，我们同样是要控制电荷在大脑中的分布，使电脉冲作用于目标神经结构并显效，同时避免影响到周围其他结构。实现这样目的的基础就是我们要了解电学基础、电生理原理和靶点周围的神经解剖。医师可以根据患者对刺激的反应想象出 DBS 各触点相对于患者局部解剖结构的方位，同样还可以想象出 DBS 产生的电场。将想象出的电场与局部解剖相结合可以迅速地得出有效的 DBS 程控参数。
程控的电学基础
大脑中有独特的神经元、胶质细胞以及细胞间液等等，但与所有「电器」一致，DBS 硬件与大脑也遵循物理定律的限制。神经元或者轴突等神经结构能够被 DBS 电刺激的决定因素是电荷密度，也就是单位时间单位面积上的电荷总量，换一个不甚准确但通俗的说法就是电流。
大脑并非超导体，无论是神经元还是细胞液都有其电阻，而神经元胞膜也有电容的作用，因此神经刺激器经触点发放的电荷会受到一定的阻碍作用。很多人把这种阻碍作用称之为「电阻」，但这一称谓并不准确。在物理学上，导体对直流电的阻碍作用叫做电阻，而对于大脑/DBS 这种包含了电容、电感等元件的复杂电路，对脉冲式电荷流动的阻碍作用应该称为「阻抗」。
阻抗的测量对于了解 DBS/大脑环路的完整性非常必要，这需要依次测量不同触点所对应环路的阻抗值。目前的程控仪均有测量阻抗值的功能，会依次测量每个触点与神经刺激器金属外壳间的阻抗值、以及不同触点之间的阻抗值，共计测量 10 次。
阻抗值的大小与个体差异、触点的尺寸、触点组合以及电脉冲参数均有关。触点尺寸越大阻抗值越低；触点与刺激器外壳间阻抗要小于触点间的阻抗；而刺激电压越大、频率越高时，阻抗值也会减小。因此不同DBS产品在进行阻抗值测量了解其通路情况时，都是在事先给定的电刺激参数下进行，正常值参考范围是 500-3000 欧姆（具体信息可咨询生产厂家），这种阻抗值也称为电极阻抗。另外，在患者接受持续的电刺激治疗时，也可以进行阻抗的测定，称为治疗阻抗，其大小与实际采用的电刺激参数也有关。
在植入电极的早期（4周内），电极阻抗的大小会有一定范围的变化。如果此时予以一定电压的电刺激，由于阻抗值的变化可引起治疗效果的不稳定。采用恒流刺激器可能会弥补这一不足，但这个时期脑组织会有水肿反应，也可能对治疗效果产生影响。因此专家共识建议首次程控开机时间在植入电极后的2-4w。然而，也有医生在术后第2天就根据影像学复查的结果开机刺激，患者也能有很好的耐受。
脑深部电极阻抗值的变化(相对于植入1年时)
任何电荷周围都会形成电场。DBS 的正极和负极之间也存在电场，我们可以用电力线来表示。不同的触点设置会形成不同形状的电场。例如，触点为负极而刺激器外壳为正极的设置，由于两者距离远，负极触点周围会形成一个类似球型放散的电场。而两个触点分别设置为正极和负极时，两者之间所形成的电场则是椭球形。触点设为负极而刺激器为正极的模式称为单极刺激，而同一根电极上的不同触点分别设为正负极时称为双极刺激。
程控的电生理学原理
首先需要说明的是，DBS治疗的具体机制目前尚不清楚。但这并不影响我们探讨电刺激所引起的生理学效应，特别是电刺激对神经结构的直接作用。众所周知，动作电位是神经元最基本的电活动，也是大脑传递信息的方式。静息状态下神经元跨膜电位是外正内负，当跨膜电位去极化（膜内外电位差变小时）至一定阈值，就会引起动作电位。在DBS治疗中，只有设定为负极的触点才是有效作用触点。因为只有负极触点释放的负电子可以中和膜外的正电荷，导致去极化进而产生动作电位。
负极触点释放的电子并不是自由流动的，而是按照正负极间的电力线流动。如果神经元的胞膜与电力线平行时，跨膜电位并不会收到影响，神经元也不会被激活。当然，在实际情况中，神经元轴突的走行不会是平直的，甚至可能在多个节段与电力线相垂直而被激活，这种情况也增加了DBS治疗机制研究的复杂性。另外，较粗的轴突和轴突末端会切割更多的电力线，所以更容易被激活。
神经解剖
DBS 治疗有效的前提是电极植入到「准确」的靶点中。对于不同的疾病或者症状，需要选择特异的靶点。例如帕金森病的常用治疗靶点是丘脑底核和苍白球内侧部，而震颤的常用靶点为丘脑腹中央核。外科医生在植入电极时要参考磁共振、监测电生理、术中还可以行影像学复查、甚至动用外科手术机器人等等，然而目前手术的精度仍在 1mm 左右。鉴于 DBS 治疗用电极的直径为 1.27mm 左右，我认为 1mm 的手术误差是可接受的。在临床中我们也会遇到电极偏离预定核团的情况。DBS 电极四触点的设计可以在一定程度上弥补电极植入位置不佳的问题。
程控时我们需要清楚靶点及周围结构的解剖，以及各结构受到电刺激时的反应，从而能够在程控过程中判断出各个触点的大致位置来，进而选择最佳的刺激触点、触点设置和参数组合。影像学的复查对于程控来说有很大的帮助，但「只采用影像学并不能判断 DBS 电极是否在最优位置。只有将影像学与每个触点显效和出现副作用的阈值相结合才能最终确定最佳的电极位置」，佛罗里达大学神经内科医生 Okun 教授如是说。
目前 DBS 治疗大多采用的是持续电脉冲刺激模式，这使得程控既简单又复杂。说程控简单，是因为现在我们可以改变的参数还不算太多，可以不断的尝试各个触点和各种参数让患者体会，这一行为甚至不需要任何的医学基础。
理论上给予足够的时间，采用这种「试错」的程控方法也能撞到最佳参数。但这种程控的不足在于需要医患双方极其耐心，医生需要安抚好病人的情绪。即便如此，我们还是有因为「未能意识到这就是最佳参数」而错过的可能。说程控复杂在于各种不确定性，包括患者症状的波动、我们对大脑以及 DBS 机制的未知等等。在此基础上，对程控医生而言，迅速找到最佳的刺激参数并且在自己脑中形成自洽性的解释并不是一件容易的事情。
【景昱-神经科学专栏】往期回顾