重视颅内未破裂动脉瘤的临床和基础研究丨【中华神外】2017年第八期“述评”
神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，首都医科大学附属北京天坛医院神经介入科杨新健、首都医科大学宣武医院神经外科张鸿祺在《中华神经外科杂志》2017年第八期“述评”上发表的《重视颅内未破裂动脉瘤的临床和基础研究》，欢迎阅读。
颅内动脉瘤是严重威胁人类健康的脑血管疾病，其破裂出血在脑血管意外的患者中占第3位，出血发生后早期的病死率约为40％，再次出血的病死率可高达60%~70％[1]。为了最大限度避免再次出血，破裂动脉瘤必须治疗已成为共识（无论是采用血管内治疗还是开颅夹闭治疗）。但对于未破裂动脉瘤，治疗情况远比破裂动脉瘤复杂。
一、颅内未破裂动脉瘤是否要积极治疗
颅内未破裂动脉瘤在人群中的发生率约为5%~8%，我国一个社区调查发现，颅内未破裂动脉瘤在正常成人人群中的发生率为7%[2]。近年来，随着医学影像技术的提高和检查的普及以及民众对健康的关注，越来越多的颅内未破裂动脉瘤因以下原因被发现：
（1）头痛、动脉瘤局部占位效应（如眼睑下垂、视野改变等）。
（2）因为其他神经系统疾病的检查而被偶然发现。
（3）体检发现。
理论上在颅内动脉瘤破裂之前进行干预是降低出血风险和死残率的根本方法，但是同时应该考虑干预本身所带来的并发症风险。部分动脉瘤是高破裂风险动脉瘤，容易导致破裂出血进而致死和致残；国外有研究显示，颅内动脉瘤的总体年破裂风险为0.95%~2%，大多数未破裂动脉瘤终生不破裂[3]。而颅内动脉瘤的治疗，无论是通过血管内治疗还是通过开颅夹闭治疗，都具有较高的风险。
我国近年来的研究显示，接受治疗的动脉瘤患者中，未破裂动脉瘤患者所占的比例已经高达51.3%，血管内治疗和开颅夹闭治疗的风险分别约为5.3%和6.3%[4-13]，而这部分患者在治疗前往往没有任何症状或症状轻微。在此情况下，我们能否接受这样的风险？
基于以上原因，临床医生需要对具体的每一例颅内未破裂动脉瘤患者进行个体化的、基于循证医学证据和专业认知的判断。首先，接诊的颅内未破裂动脉瘤患者是高破裂风险还是低破裂风险；其次，如果需要治疗，血管内治疗和开颅夹闭治疗哪一种方法更适合。通过比较治疗风险和动脉瘤的自然破裂风险，给患者提供最低风险、最高获益的选择建议。
颅内未破裂动脉瘤在人群中分布广泛，按发生率推算的潜在患者人数众多，是常见病、多发病，需要加大研究力度，以免出现干预不足和过度干预的问题。如果对高破裂风险的未破裂动脉瘤干预不足，使部分患病人群面临着动脉瘤破裂带来的巨大风险；然而相比干预不足，干预过度更是我们应该重视的问题。目前，尚无充分的循证医学证据支持的治疗规范，不同单位、不同医生把握的治疗适应证有很大差异，由此带来的过度治疗造成了较多的医源性死残和公共医疗资源的极大浪费。
二、颅内未破裂动脉瘤破裂风险的研究和评价
对于颅内未破裂动脉瘤，特别是偶然发现的无症状患者，个体化的破裂风险评估至关重要。
1. 颅内未破裂动脉瘤出血风险的队列研究：国际上对于颅内未破裂动脉瘤年出血率的研究中，最具有影响的是3项有关自然病史的研究：1998 年的国际未破裂颅内动脉瘤研究协作组的回顾性研究（International Study of Unruptured Intracranial Aneury-sms， ISUIA）[1]、2003 年的二期前瞻性研究[14]、2012的日本未破裂颅内动脉瘤研究协作组（Unruptured Cerebral Aneurysm Study，UCAS）的前瞻性队列研究[15]。虽然这3项研究被各种指南所引用，但仍然存在因较高的选择性偏倚导致的研究结果外部效度较低的问题。综合国际上的研究，我们发现，动脉瘤直径大于7mm、位于前交通动脉和后交通动脉、瘤体上存在子囊为颅内未破裂动脉瘤破裂的危险因素。
根据我国的一些研究结果发现，动脉瘤的一些形态学特征更能反映动脉瘤的破裂风险：具有子囊、分叶的非规则形态，高瘤体/颈比值，高瘤体/载瘤动脉比值是动脉瘤破裂的形态学相关因素。不同于国际上的研究结果，动脉瘤大小的绝对值对破裂风险的评估作用不大[16-20]。这些研究虽然丰富了我们对动脉瘤破裂风险的认识，但多是单中心的研究，样本量不大，以回顾性研究为主，循证医学证据等级低。所以有必要开展我国的覆盖面广、大样本的前瞻性多中心队列研究，评估我国颅内未破裂动脉瘤自然人群的年破裂率及破裂的相关危险因素。这样的研究将为国家制定指南和防控策略提供客观依据，对于治疗决策的客观性具有重要作用。
2. 颅内动脉瘤破裂风险的血流动力学研究：通过血流动力学因素评估动脉瘤破裂风险的研究，是近年来的研究热点，国内外均有相关研究成果。动脉瘤腔内的血流湍流、较强的喷射血流及高剪切力，会造成动脉瘤形态的变化，进而促使产生极低的流速区域（多位于瘤底部和子瘤等结构），在这些低流速、低切应力的区域，瘤壁细胞产生皱缩、变性，进一步会渗出，直至破裂出血[21-25]。
血流动力学的研究具有开拓性意义，其以数学模型为工具，探索动脉瘤破裂的风险及机制。但也具有其自身的局限性，例如有的研究过度关注于计算分析，缺乏生物学和临床结果的前瞻性验证。所以颅内动脉瘤的血流动力学研究需要与临床队列研究和病理生理学研究结合起来，才能发挥更大的作用。
3. 颅内动脉瘤破裂风险的影像学评估：Frösen等[26]和Kataoka等[27]通过对动脉瘤壁的病理学研究发现，动脉瘤壁平滑肌层排列有序、内皮层连续的为不容易破裂动脉瘤；瘤壁增厚、平滑肌层排列不规整的为低破裂风险动脉瘤；瘤壁变薄、平滑肌细胞减少并伴有内膜层增生或血栓形成的为高破裂风险动脉瘤；瘤壁极度变薄，并有血栓形成的为极高危破裂风险动脉瘤。
如何能通过影像学检查评估动脉瘤瘤壁的状态和破裂风险,甚至达到“与病理检查类似的精度”成为近年研究的热点[28-29]。动脉壁高分辨磁共振成像最早被应用于诊断大动脉炎，因其对动脉瘤壁及其周围组织的分辨能力准确性最高可以达到78%左右[30] ，近年被用来评估动脉瘤壁的病理学发展状态，其显示瘤壁强化常代表炎性细胞浸润，是高破裂风险的预兆[31]。
通过高分辨率磁共振检查评估未破裂动脉瘤的破裂风险，目前还处于初级阶段，存在的问题主要有：
（1）以往的研究对象都是针对已经破裂的和尚未破裂的动脉瘤影像学的差异进行的研究[28-29]，尚缺乏针对未破裂动脉瘤的大样本的前瞻性高分辨磁共振研究。
（2）高分辨率磁共振技术用于动脉瘤壁的检查，对设备要求高，扫描序列也有其特殊性，在我国远未普及和完善[32]。
4. 生物学标记物和基因研究：颅内动脉瘤的发生可能有遗传因素参与的间接证据，来自于临床发现一些颅内动脉瘤患者有家族集中的发病现象。家族性动脉瘤的发生率占所有动脉瘤人群的7%~20%[33]。既往对家族性动脉瘤或者散发动脉瘤的研究发现，很多基因或染色体的一些区域与动脉瘤的发生有关[34]。有研究发现，自身免疫因子的升高（尤其是补体C3、C9）、免疫球蛋白IgG和IgM、M1/M2巨噬细胞、单核细胞、B和T淋巴细胞、血液和脑脊液中的黏附因子增高、血管内皮细胞、血小板和白细胞上的选择素、α弹性蛋白酶双倍升高等均与动脉瘤的破裂风险相关[35]。
但目前相关研究结果显示，尚未能证明确切的生物学标志物和基因具有预测颅内未破裂动脉瘤破裂风险的能力，原因在于动脉瘤的发生、发展、破裂都是复杂因素共同作用的结果，很难找到非常特异的生物学预测指标。
三、展望
鉴于上述颅内未破裂动脉瘤的复杂性，不能依靠某一个中心、某一个学科获得突破性研究进展。多中心、多学科联合研究，多维度探讨颅内未破裂动脉瘤的破裂风险势在必行。因此，下一步的工作需要集中在：
（1）建立覆盖全国的大样本队列研究，探讨颅内未破裂动脉瘤患者的年出血率；搭建全国的颅内未破裂动脉瘤患者公共管理、研究和创新平台，这是我国颅内未破裂动脉瘤研究的基础。
（2）在未破裂动脉瘤队列中，对于在观察期间破裂的动脉瘤，分析其血流动力学、瘤壁高分辨率磁共振成像、基因和生物标记物等，与保持稳定的动脉瘤对比研究，建立科学的破裂出血预测模型，并进行不同人群的验证。
（3）制定高风险未破裂动脉瘤治疗的路径和指南，以便指导临床医生根据动脉瘤的部位、大小、形态，以及患者的自身条件等，进行规范化的个体治疗方案。
参考文献
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