课堂笔记 | 亦弘四月花号之“生物类似药研发管理”

四月苏州，独墅湖畔，桃红柳绿，水波粼粼，绿草如毯茵茵。放飞的风筝，五颜六色，形状各异如龙如凤，随主人收线放线上下在空中摇荡……在这蘸满阳光汁液的日子，亦弘精心编创的“模块五：生物类似药的研发与管理——从立项到IND申报的系统过程与管理决策”课程之舟于4月20日启航。整个课程设计契合国内生物类似药开发模糊探索的实际状况，尤其对国内正铺设生物类似药研发管线的药企意义更大。通过课堂上各位导师深入浅出的讲解，国际上生物类似药成功开发案例的全方位解析，特别是在导师启发下同学们热烈的讨论，使我对生物类似药的理解变得更系统和全面。

因此，能加入了亦弘这个大家庭，我感到无比幸运，真切感受到淳朴的学习氛围。

撰稿：张晓侠，医学部医学总监

上海景泽生物技术有限公司

药物研发的科学管理专业能力培养项目首期学员

第一段航程：生物类似药的现状和机会

王俭博士、张哲如博士和魏晓雄博士三位导师带领我们驾驶“亦弘4月花号”开始了第一段航程：

生物类似药是因政府控制医疗支付费用而生，WHO、EU、US和Canada对生物类似药的定义也不尽相同。生物类似药上市的必要条件包括：原研药专利到期和原研药数据市场保护期终止。作为生物类似药，其氨基酸序列、给药剂量和给药途径，必须与原研药一致，且不允许疗效更优（即biobetter），要“一样好，一样坏”。适应症的外推非自动完成，需要数据和足够证据支持。针对生物类似药，各国对CMC的要求基本一致，而在临床开发阶段相应的统计推断方法各有不同，尤其在效力（power）和样本量方面分歧较大。单独用药，观察到生物类似药与原研药的相似性敏感度更高。在生物类似药的开发过程中，生物统计学家的深度参与意义重大。

影响生物药市场发展的四大因素：临床价值、医生影响、市场竞争和医保支付。在评价生物类似药与原研药相似性方面，PK和PD参数比临床有效性指标更敏感，且建议选取量效关系曲线的线性曲线而非平台期。生物类似药上市后的安全警戒也非常重要。

导师们声音都不大，语速不紧不慢，但穿透力强，每一处重点都附有重音，且关键处抛出问题与同学们互动，让学员们第一时间接收铭记且深入思考生物类似药研发方方面面的关键节点。

第二段航程：生物类似药的药学研究和非临床研究

张伯彦博士和贺全仁博士两位导师带领同学们驶向了生物类似药的药学研究和非临床研究海洋。

首先，张伯彦博士讲授了目标产品的质量概况（QTPP）、关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的概念以及如何设定产品的上述指标。影响大小分级2-20分，不确定大小分级1-7分。产品进入临床III期前工艺锁定，不允许再改变。低pH值病毒灭活的温育时间是关键工艺参数。FDA对生物类似药相似性的分析评估方法，建议采用质量参数分级体系（Three-tier-based），tier1的质量参数进行等效性验证，tier2的质量参数可以采取质量参数范围法，即90%的类似药批次参数落在原研药参数范围内。为使tier1的CQA达到80%的置信水平和显著性水平α=0.05，需要7批生物类似药，同时原研药批次至少大于10批进行一致性分析和评价。

生物类似药与原研药相似但不相同，不同之处在于N-、C-端修饰、高级结构、折叠、二硫键错配、凝聚、氧化、脱氧、糖基化、细胞株、原材料、产品及过程中的混杂物，但需要论证和鉴别这些不同之处无临床意义。生物类似药上市申请需要CMC全套资料，与原研药头对头全面比较；简化的非临床资料，涵盖药理学、PK和毒理学；简化的临床研究，包括I期临床（PK）、III期临床和风险管理计划。

对我而言，既往的工作中更多关注的是药物研发的临床阶段。通过两位导师的讲授，前端的工作更是生物类似药开发的地基和关键，需要做得更扎实。通过这段航程，让我在今后的工作中，思维的触角多维度延展，尤其对风险的预控能力获得全方位提升。

第三段航程：生物类似药的临床研发

魏晓雄博士、王俭博士和张哲如博士联手展开了生物类似药的临床开发之旅。生物类似药I期PK/PD对比研究必须要过90%的CI。PK/PD临床研究中面临异常值的考虑和处理方法。生物类似药与原研药的互换性主要基于PK/PD的对比，至少转换3次，每个药至少2个周期，且每个周期互换结束前至少抽3个半衰期的血样进行PK/PD，同时要获得每个转换期的谷浓度（Ctrough）。FDA规定互换研究时，不能使用美国批准以外的原研药。生物类似药与原研药临床比对试验中，健康人群为最敏感人群。FDA要求3-arm进行头对头比对，如执行全球开发策略须采用该类设计。FDA和EMA就生物类似药临床开发时的临床和统计考虑不同，等效界值、置信区间、把握度、敏感人群、统计分析和敏感性终点指标均不同。

这段旅程，收获颇丰，尤其对制定整体开发策略非常重要。今后，如果要进行国内国际双报，在临床开发设计上要根据各国法规对生物类似药松紧程度要求的不同，从严更全面设计临床开发方案，以一个方案分阶段申报不同地区上市，进一步拓展了我们的国际性视野。

航程终点：生物类似药——实例和实地

张哲如博士和傅道田博士扬帆挺进本次航程的终点。张博士以Celltrion公司研发的Remicade生物类似药CT-P13为例，从CMC、药理毒理、临床药理、临床有效性安全性、适应症外推方面进行了详细解读。傅博士又从中国的生物类似药法规和技术要求的角度，又帮助大家贯穿回顾了从药学到临床研究的要点和与国际的异同点。

课程最后，与亦弘导师一起，实地参观了信达生物制药有限公司。不论从生物类似药和创新药管线的布局，还是先进的生产设备，以及增量足够大的预期产量，都深深感受到中国制药人高瞻远瞩的大视野和大情怀。

期望而来，满载而归。

余音缭绕，时而温故知新！

敬请持续关注亦弘商学院“药物研发的科学管理”的精彩课堂！

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