技术发展重新定义连续工艺效率

2019年第32期的《BioPharma Internationale》发表了一篇题为“Technology Redefines Continuous Processing Efficiency”的文章。文章介绍了目前生物制药行业，特别是CDMO，对基于灌流技术的连续上游生物工艺的采用，以及工艺自动化和控制的发展情况。本文为原文内容简介，详细内容，请参考原文。

CDMO持续投资连续和N-1种子扩增平台

连续工艺正在进入更大规模的项目以及新的治疗领域，包括Lonza、MilliporeSigma、Fujifilm Diosynth Biotech以及Samsung Biologics在内的CDMO都已经采用了基于灌流的连续工艺。2019年6月，Fujifilm Diosynth Biotech在英国投入$10M建立连续工艺工厂，并已于秋季投产，该工厂将使用连续上游工艺进行pre-cGMP工艺开发。

不管是在不锈钢或一次性使用环境中，连续系统正在经历规模放大和扩展，同时也在与自动化、工艺控制以及更优化的培养基整合，以提高细胞密度和产物产量。种子扩增，或称N-1方法，即使用ATF或TFF先在一个或多个更小的生物反应器内获得更高的细胞密度，然后转移至全规模生产生物反应器，已经成为加快工艺进程的一种重要方式。

2019年8月，Samsung Biologics完成了目前全球最大的基于ATF灌流的设备安装，其使用N-1方法，工厂位于韩国松岛。公司声称，新设施使用15,000L不锈钢生物反应器以及Repligen的ATF技术，从而可使生产时间降低30%，并可在种子扩增阶段使细胞培养提高10倍，而细胞活性高于98%。使用Repligen开发的3个11m2的XCell ATF10系统，Samsung Biologics可以维持高达3 VVD的灌流速率。据公司报道，通过将ATF系统与生物反应器控制整合，可实现灌流工艺的自动化，且验证和其它测试工作在6个月内完成。Samsung BioLogics在商品化应用中使用大规模N-1灌流

而针对补料分批的“铁杆粉丝”，Repligen在2019年推出了高产量收获澄清应用，公司副总裁Gebski女士说，这种应用可允许用户以补料分批模式运行其工艺，然后使用XCell ATF进行短时间的收获，在此期间，细胞活性可维持，而细胞密度增加。这种应用可使补料分批反应器的产量翻倍。

Lonza也意识到了上游连续工艺的优势。“我们正在进行接种液阶段的工艺强化，这可使我们显著降低细胞扩增步骤数量，并提高我们工厂整体的空间和时间产出，”Mohindra说，“简化N-1阶段意味着我们可以使用更高的细胞密度接种生产生物反应器，进而使生物生物反应器的时间缩短约50%，这可帮我们的客户节省不少的时间。”Mohindra还指出，这种技术的另一个优势是提高了控制CQA的能力，这也是Lonza位于Bend的R&D实验室正在进行的工作，他说：“我们看到临床项目中新型分子形式的数量在增加，例如双特异性抗体，我们也在尝试进一步优化工艺，以提高产物的一致性和质量。这也意味着需要将新的在位光谱技术以及数据处理和分析整合进来。”该公司最近所有的扩展设施都会设计整合N-1灌流工艺，包括其位于瑞士的Ibex Solutions工厂以及位于朴茨茅斯的工厂。

工艺控制和自动化

在继续努力改进数据访问和分析的同时，供应商也在优化工艺控制系统，将其与灌流系统相整合。实时传感器的使用可以更好地了解细胞的健康状态、营养物和副产物的浓度以及细胞密度和产物滴度。将生物反应器与细胞截留系统控制策略相整合，可以方便操作人员利用这些数据，在更严格的控制范围内，维持高产量工艺。

Sartorius Stedim和Repligen在2018年建立了合作关系，以共同开发和整合灌流生物反应器，该项目聚焦于50-2000L范围的一次性使用灌流生物反应器以及下一代ATF技术，目标是将XCell ATF硬件和控制逻辑直接整合进生物反应器，而最终目的是将生物反应器与细胞截留控制器整合进单个界面，以方便用户在连续和强化的生物工艺中控制细胞生长和灌流速率。

Mohindra说，工艺控制和数据分析的发展是连续上游生物工艺最激动人心的驱动力之一，而这些发展的驱动力来源于对速度、成本和质量提升的需求。他预计使用机器学习和预测分析，以及基于过往项目的强大数据包，可确保工艺优化。

构建端到端连续操作的基础部件已经有了，Levison说，而工艺控制和分析系统也在进一步的测试和优化当中。“单元操作的控制方法应该是其可实现相互“对话”，并提高反馈控制，例如，如果某一模块需要更改，该过程应可在线确认，”他说。新的分析方法需要有能力储存并分析大量的数据，做到这一点，需要更多的自动化和控制系统。但是他也指出这在过去一段时间内已经取得了很大的进行，而预计在不远的将来可以看到更多的进步。

本文部分内容翻译自原文，由于水平有限，如有不当之处，敬请谅解，详细内容，请参考原文。

原文：A. Shanley, "Technology Redefines Continuous Processing Efficiency," BioPharm International 32(10) 2019.

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