东华大学李静超/史向阳《Nano Lett.》：可激活半导体聚合物纳米诱导剂通过声-铁死亡协同治疗骨转移瘤

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骨转移是肺癌、前列腺癌和乳腺癌等多种晚期恶性肿瘤患者常见并发症之一。近年来，铁死亡疗法为抗肿瘤治疗提供了一种新的策略。然而，受限于铁死亡诱导剂不可控的全身分布以及骨组织独特的生理环境，铁死亡诱导剂往往难以实现向骨转移瘤部位的有效递送。另外，肿瘤微环境中丰富的抗氧化剂（如谷胱甘肽）以及不充足的过氧化氢（H₂O₂），进一步限制了铁死亡治疗的效率。因此开发可激活纳米体系，通过外源信号控制药物的按需释放以及对肿瘤微环境的重编程，以实现精确且增强的铁死亡疗效至关重要。

基于以上背景，东华大学李静超研究员等设计了一种超声（US）可激活的半导体聚合物纳米诱导剂（ASPN_FP），通过声-铁死亡放大氧化损伤协同治疗骨转移瘤。静脉注射后，ASPN_FP可以富集到肿瘤部位，在局部US照射下产生单线态氧（¹O₂），从而实现声动力治疗（SDT）（图1）。SDT过程中产生的¹O₂可以破坏ASPN_FP的结构，使氧化铁纳米粒和血胺氧化酶（PAO）可以接触到肿瘤微环境中的H₂O₂和过量的聚胺。因此，氧化铁纳米粒利用瘤内H₂O₂以及PAO分解聚胺生成的H₂O₂介导强效的铁死亡。另外，SDT过程中产生的¹O₂、PAO代谢聚胺产生的丙烯醛以及铁死亡过程中产生的羟基自由基（·OH）联合放大肿瘤氧化损伤。该研究通过可激活的声-铁死亡策略，实现了对骨转移瘤的特异性治疗并进一步抑制了肿瘤向肝脏和肺部的转移。

图1. ASPN_FP的合成路线及抗肿瘤机制示意图

该团队首先通过纳米共沉淀技术利用PAO稳定有机半导体聚合物纳米颗粒（SPN_P）。随后，用¹O₂响应的外壳包封SPN_P和氧化铁纳米纳米颗粒得到ASPN_FP，对照材料ASPN_F用相同的方法合成。研究结果表明，ASPN_FP和ASPN_F均表现出良好的粒子分散性和稳定均匀的球状形态并且都有着相似的水合粒径、表面电势、光学性质和¹O₂产生能力（图2）。此外，ASPN_FP可实现US响应的氧化铁纳米粒和PAO的释放，且具有US激活的·OH产生性质。这些结果证实了US可以破坏ASPN_FP的结构，实现US响应的药物释放。

图2. ASPN_FP及其对照组的体外表征

该团队接着评价了ASPN_FP及其对照材料的治疗效果、细胞吞噬、活性氧（ROS）产生能力、LPO水平和谷胱甘肽水平以及铁死亡通路相关蛋白的表达水平（图3）。这些结果表明，ASPN_FP仅在US照射后才会显著诱导肿瘤细胞的死亡。

图3. 体外ASPN_FP治疗效果和作用机制的评价

随后，该团队对ASPN_FP及其对照材料在荷瘤小鼠肿瘤部位的药物富集情况和体内治疗效果进行了评价（图4）。实验结果表明ASPN_FP和ASPN_F在肿瘤部位均表现出有效的富集效果。该团队对ASPN_FP及其对照材料在体内对肿瘤生长的抑制效果以及肿瘤向肝脏和肺部的转移进行了评价。这些结果表明，在US照射下ASPN_FP可以有效抑制肿瘤的生长及肿瘤向肝脏和肺的转移。

图4. 体内肿瘤富集、治疗效果及抗转移效果的评价

该团队研究了ASPN_FP在体内的作用机制并评估了ASPN_FP对骨转移相关骨损伤的缓解（图5）。作者评估了荷瘤小鼠在单次治疗后肿瘤部位的活性氧的生成、LPO的水平和谷胱甘肽的水平以及铁死亡通路相关蛋白的表达水平。这些实验结果表明，ASPN_FP只有在US的照射下才会在肿瘤部位诱导氧化损伤并介导增强型铁死亡。该团队对治疗后的荷瘤胫骨进行微型计算机断层扫描（micro-CT），评价骨参数以及骨转移部位破骨细胞水平。这些实验结果表明，ASPN_FP加US介导的治疗可以最大程度缓解骨转移相关的骨破坏。

图5. 体内治疗机制以及骨转移相关骨损伤的评价

总之，该纳米诱导剂在骨转移瘤的治疗中具有显著优势：(i)ASPN_FP可以聚集在骨转移瘤部位，在局部US照射下产生¹O₂，从而实现SDT效应并破坏纳米系统的结构来释放PAO和氧化铁纳米颗粒；(ii)肿瘤微环境中的聚胺被PAO分解产生丙烯醛和H₂O₂，后者可以与瘤内H₂O₂一起被氧化铁纳米颗粒利用，来介导Fenton反应以实现增强型铁死亡；(iii)SDT、Fenton反应以及聚胺被分解的过程中产生的¹O₂、·OH和丙烯醛联合放大了肿瘤的氧化损伤。

该研究成果以“Activatable Semiconducting Polymer Nanoinducers Amplify Oxidative Damage via Sono-Ferroptosis for Synergistic Therapy of Bone Metastasis”为题发表在Nano Letters。东华大学生物与医学工程学院硕士研究生张伊婧和上海大学转化医学研究院张琴副研究员为该论文共同第一作者，东华大学生物与医学工程学院史向阳教授和李静超研究员为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金、上海市科委、上海市高校特聘教授（东方学者）和中央高校基本科研业务基金的资助。

文章信息：Yijing Zhang, Qin Zhang, Fengshuo Wang, Meng Li, Xiangyang Shi*, Jingchao Li*, Activatable Semiconducting Polymer Nanoinducers Amplify Oxidative Damage via Sono-Ferroptosis for Synergistic Therapy of Bone Metastasis, Nano Letters, 2023.

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c02414

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