国内CD20单抗市场恐生变，罗氏奥妥珠单抗获批在即

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关键词：奥妥珠单抗；滤泡性淋巴瘤；CD20

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近日，罗氏奥妥珠单抗注射液的上市申请（相关受理号为JXSS1900059 ）进入行政审批阶段，预计不日将正式获批，适应症为：1）与化疗联用，用于初治的滤泡性淋巴瘤患者；2）与苯达莫司汀联用，用于利妥昔单抗或含利妥昔单抗方案治疗无缓解或治疗期间/治疗后疾病进展的滤泡性淋巴瘤患者。

奥妥珠单抗（obinutuzumab，Gazyva（美国）/Gazyvaro（欧洲）），又叫奥比妥珠单抗，是首个糖基化的II型抗CD20单克隆抗体，靶向B细胞表面的CD20分子，直接诱导B细胞死亡，由罗氏旗下全资子公司GlyArt AG利用其专有的抗体修饰技术GlycoMAb技术开发。

目前，奥妥珠单抗在美国已经获批多个适应症：

• 2013年11月，被FDA批准联合苯丁酸氮芥化疗，用于既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。
  

• 2016年3月，被FDA批准联合苯达莫司汀化疗治疗后紧接着Gazyva单药治疗，用于对包含美罗华（即利妥昔单抗）方案治疗无缓解或接受此类方案治疗后病情复发的滤泡性淋巴瘤（FL）患者。

• 2017年11月，被FDA批准联合化疗治疗未经治疗的晚期滤泡性淋巴瘤（II期伴大包块、III期或IV期），

• 2019年1月，被FDA批准联合Imbruvica（ibrutinib，伊布替尼）用于之前未接受治疗的慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。

• 2019年5月，联合Venclexta（venetoclax）用于先前没有接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。

此外，奥妥珠单抗还显示出治疗狼疮性肾炎的潜力，2019年其治疗狼疮性肾炎的II期研究NOBILITY（NCT05250652）达到主要终点，随后被FDA授予治疗狼疮性肾炎的突破性药物资格。

据罗氏财报，奥妥珠单抗自上市后销售额逐年攀升，2020年达6.32亿瑞士法郎。预计未来随着获批范围的扩大，以及新适应症的拓展，奥妥珠单抗销售额有望持续增长。

在国内，奥妥珠单抗于2019年9月在国内报产，随后被CDE纳入优先审评程序。未来其一旦正式获批，无疑将为国内滤泡性淋巴瘤患者提供新的治疗选择。

此外，奥妥珠单抗将加剧国内抗CD20单抗的市场竞争。目前国内获批的抗CD20单抗有限，仅罗氏的利妥昔单抗及其2款生物类似物——信达生物的达伯华和复宏汉霖的汉利康。

CD20靶点依然火热，品种、适应症不断增加，新疗法在路上

CD20（Cluster of Differentiation 20）是一种跨膜磷蛋白，位于B淋巴细胞表面。除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及和涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达，CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。

自1997年全球首款抗CD20单抗——罗氏的利妥昔单抗（商品名：美罗华）获批以来，全球已经批准多款抗CD20单抗。根据人源化程度以及Fc片段修饰，抗CD20单抗可分为三代，其中第一代是以利妥昔单抗为代表的嵌合或者鼠源单抗，第二代是以奥法木单抗为代表的人源化单抗，第三代的抗CD20单抗以奥妥珠单抗为代表，其抗体的Fc片段经过了糖基化修饰。

其中奥法木单抗除被批准用于治疗CLL，还被诺华作为一种B细胞耗竭剂开发，2020年8月被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS），新的商品名为Kesimpta（治疗CLL的商品名为Arzerra），目前该药已在国内报产。

这些抗CD20单抗中，罗氏利妥昔单抗（商品名：美罗华）的市场表现最为吸睛，2017年销售额达到峰值，约73.88亿瑞士法郎。近几年由于生物类似物冲击，美罗华销售额急速下滑，2020年下滑至42.23亿瑞士法郎。从奥妥珠单抗的市场表现来看，奥妥珠单抗作为美罗华的升级产品，并没有很好地为罗氏弥补美罗华因专利到期带来的损失。此外，罗氏还推出了另外一款CD20单抗——Ocrevus（ocrelizumab，奥瑞珠单抗）。Ocrevus于2017年3月被FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS）和原发进展型多发性硬化症（PPMS），是目前销售额最高的一款MS药物，2020年高达43.26亿瑞士法郎。

此外，近日TG Therapeutics开发的CD20单克隆抗体Ublituximab已在美国报产，适应症为:联合口服PI3K-δ/CK1-ε抑制剂UKONIQ，治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。该药属于第三代CD20抗体，经过去岩藻糖改造大幅度提高其ADCC活性。

鉴于CD20的特异性，除了抗CD20单抗，目前已有企业开发出了CD20靶向的双抗、ADC、CAR-T等，如Mustang Bio公司的CD20靶向自体CAR-T细胞疗法MB-106、爱思迈CD3/CD20双抗、罗氏的CD20xCD3双抗glofitamab、再生元的CD20xCD3双抗REGN1979、特瑞思药业CD20靶向ADC药物TRS005、乐普生物的CD20靶向ADC药物MRG001。根据其登记的临床试验，这些在研CD20靶向药物主要被开发用于治疗血液肿瘤以及MS。

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