默沙东“新冠神药”递交上市申请！抗感染领域迎来第三次高潮？君实生物、海正…

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10月11日，默沙东与Ridgeback宣布已正式向美国食品药品管理局（FDA）申请Molnupiravir的紧急使用授权（EUA），用于治疗有发展为重度风险和/或住院风险的轻度至中度新冠肺炎成年患者。如果顺利获批，Molnupiravir将成为首个口服新冠治疗药物。相比之下，其他目前授权的药物必须注射给药，且小分子药物也更容易大规模生产。 

图1. Molnupiravir (EIDD-2801)在血浆中迅速转化为 EIDD-1931 (NHC)，在分布到各种组织后，宿主激酶将其转化为 EIDD-1931 59-三磷酸，即活性抗病毒剂。

图片来源：参考资料1

 尽管如此，Molnupiravir仍然存在很多问题，Molnupiravir能否替代中和抗体的价值？能否结束新冠大流行？

1. Molnupiravir与此前其他的抗新冠药物有什么优势？

Molnupiravir 是核糖核苷类似物 β-D-N4-羟基胞苷 (NHC) 的前药，代号为MK-4482/EIDD-2801。临床前研究已经揭示了其广谱抗冠状病毒的活性，其中包括具有高耐药屏障的 SARS-CoV-2。

在近期公布的三期临床数据中显示，molnupiravir 将住院或死亡风险降低了约 50%；在随机分组后的第 29 天，接受莫奈拉韦治疗的患者中有 7.3% 住院或死亡 (28/385)，而接受安慰剂治疗的患者中有 14.1% (53/377)。到第 29 天，接受莫诺匹韦治疗的患者没有死亡报告，而接受安慰剂的患者有 8 人死亡。

目前已获批用于 COVID-19的治疗方案，包括Gilead Science 的抗病毒药物 Remdesivir (瑞德西韦)和 Regeneron的单克隆抗体鸡尾酒，这两种疗法都是通过注射给药，对于无需住院的轻症患者使用不便。相比之下，口服药物Molnupiravir则可以使早期感染患者的治疗变得更容易，也更有效。

另外，迄今为止，瑞德西韦是唯一获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的此类药物。在第3期临床试验中，研究人员发现它缩短了平均 5天的恢复时间，效果并不是很让人满意。而Molnupiravir虽然与瑞德西韦一样，也是一种核苷类似物，但是这两种化合物以完全不同的方式起作用。

当 SARS-CoV-2 进入细胞时，病毒需要复制其 RNA 基因组以形成新病毒。瑞德西韦是一种“链终止剂”，它可以阻止构建这些 RNA“链”的酶添加更多RNA链元件，但同时存在病毒耐药性的问题。而Molnupiravir则是被整合到新兴的RNA链中。一旦Molnupiravir进入病毒RNA链中，就会对病毒的RNA基因组造成严重破坏。更为有意思的是，该化合物可以改变其构型，有时模仿核苷胞苷，有时模仿尿苷。这些 RNA 链可以成为下一轮病毒基因组的错误复制模板（图2）。而且由于突变是随机累积的，病毒很难进化出对Molnupiravir的耐药性。研究显示，Molnupiravir的疗效不受症状出现时间或患者潜在风险因素的影响，该药物还被证明对所有新冠变异毒株有效，包括目前正在全球肆虐的德尔塔毒株。 

图2. Molnupiravir抑制病毒RNA基因组的机制。

图片来源：参考资料5

2. Molnupiravir能否结束新冠大流行？

这一临床试验的成功故事是否会转化为抗击新冠大流行全球游戏规则的改变者尚不清楚。今年6月，默沙东与美国政府达成协议，一旦该药获得了紧急授权许可，美国已同意以 12 亿美元的价格购买 170 万个疗程的Molnupiravir，相当于每 5 天的疗程约 700 美元，约合4540元人民币。虽然这远低于瑞德西韦或单克隆抗体的价格，但对世界大部分地区来说，Molnupiravir仍然是一种昂贵的药物。 虽然与 Ridgeback 共同开发该化合物的公司已与五家印度仿制药制造商达成了许可协议。这些交易允许制造商在印度和其他 100 个低收入和中低收入国家设定自己的价格。但是，即使低收入国家能够负担得起这种药物，他们也可能因为没有诊断能力，而错失在患者病程早期使用Molnupiravir治疗的机会，而使治疗效果产生影响。（Molnupiravir需要在症状出现后的前五天内给予才能达到最大治疗效果） 另外，这种化合物在人体细胞中存在诱变潜力——它有将自身整合到人体细胞DNA中的可能性——确实引起了安全问题。但公司尚未公布任何详细的安全数据。

3. 其他抗SARS-CoV-2病毒药物研发情况

Gilead Science正在开发一种口服版的瑞德西韦。在早些时候举行的传染病专家和流行病学家虚拟会议 IDWeek 上发表的一项研究中，研究人员发现如果像Molnupiravir一样早期给药瑞德西韦，瑞德西韦似乎可以将 COVID-19 高风险人群的住院率降低 87%。这预示着口服版的瑞德西韦在对抗新冠上可能优于注射版的瑞德西韦。

AT-527是 Atea Pharmaceuticals开发的一种鸟苷核苷酸类似物的前药，起初针对 HCV RdRp ，在健康和 HCV 感染受试者的 HCV 1-2 期临床试验中证明了安全性。最近发现 AT-527 在体外对 SARS-CoV-2 具有活性。现在，它已与瑞士巴塞尔的罗氏 (Roche) 合作开发其化合物。目前正在第二阶段对患有中度 COVID-19 疾病的住院患者进行测试（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04709835）。

Galidesivir 是由 BioCryst 开发的一种用于HCV的腺嘌呤核苷类似物，但它对 RNA 病毒具有广谱活性，并且一直在开发用于治疗致命的丝状病毒（例如埃博拉病毒、马尔堡病毒）。它在体外对 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的活性相对较弱，并计划于巴西进行的一项小型2期临床中进行测试。它是 SARS-CoV-2核苷抑制剂中特征最少的分子。

辉瑞（Pfizer）作为制药圈大佬，自 2000 年代初以来就一直在开发针对 SARS 的抗病毒药物（PF-07321332），但在SARS疫情消退时搁置了。研究人员目前也在测试一种药丸形式的化合物，其作用机制与原始版本相似。目前处于治疗初期感染者的 2/3 期临床试验阶段（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04960202）。

在国内，海正药业、前沿生物等亦有布局新冠治疗药物。而君实生物于10月4日宣布，公司将与旺山旺水生物医药有限公司（下称“旺山旺水”）合作开发口服核苷类抗新冠病毒药物VV116，双方将共同承担VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。

结语

近30年，抗病毒治疗药物有两个上市高峰期：第一次是1996-199年艾滋病鸡尾酒疗法药物的大量获批，第二次是2011-2017年治愈丙肝的系列药物获批。在新冠肺炎的催动下，抗病毒新药或许将迎来第三波上市热潮。
虽然Molnupiravir对新冠大流行的影响尚未可知，但小分子抗新冠病毒口服药物已成为新的研发热点。未来随着人们对新冠病毒生命周期更进一步的认识，还将出现更多有效的治疗药物。

参考资料：

[1] Painter, Wendy P., et al. "Human safety, tolerability, and pharmacokinetics of molnupiravir, a novel broad-spectrum oral antiviral agent with activity against SARS-CoV-2." Antimicrobial agents and chemotherapy 65.5 (2021): e02428-20.

[2]  Fischer, William A., et al. "Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19." medRxiv (2021).

[3] https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899?term=Remdesivir&draw=2

[5] Kabinger, Florian, et al. "Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis." Nature structural & molecular biology 28.9 (2021): 740-746.

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