王娟：孤独/自闭症发病率逼近2%，要改善肠道更要综合干预！
大家好，我是来自北京大学医学部孤独症研究中心的王娟。
非常感谢热心肠先生的邀请，让我今天有机会在这里跟大家分享一些有关孤独症的进展。
让我们一起来走进孤独症。
孤独症也叫自闭症，这两个名称现在是在混用，它的英文名称叫做 Autism Spectrum Disorder。
它代表一类复杂的神经系统发育障碍性疾病，也就是说，它是由于发育障碍引起的一些异常行为的综合征。
那么它们之所以可以被归在一类，是因为它们具有两个相同的主要特征：
第一个是社会交往和交流的障碍。这个里面可能合并或者不合并语言交流的障碍，语言是否流畅不是我们诊断孤独症的一个依据。
第二个是重复刻板行为，或者是狭窄兴趣。比如说，有一些儿童，他只能接受某一件衣服，不能给他换其他的衣服，要不然他可能会哭闹。
有一些儿童，他对外界的环境不怎么感兴趣，他喜欢摇晃他的身体或者是扇动他的手臂。
还有一些儿童，他很喜欢小汽车，但是他的玩法和其他的儿童不一样，他只喜欢去转那个车轱辘，或者是把这些小汽车整齐地排成一排一排的，他对这个玩具的其他的功能就不太感兴趣。
这些都是重复刻板行为的表现。
由于它的复杂性，孤独症目前没有一个很好的临床的生物标志物来进行它的诊断，而是通过儿童的外在行为的表现来进行诊断的。
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除了上述我说的两个核心的特征之外，孤独症谱系障碍还存在一些其他的特点。
比如说，存在很大的个体差异。有的儿童的智商是严重受损的，也有轻度受损的，也有是一个正常智力表现的，还有极少一部分是高智商的天才儿童的表现。
他的语言交流，从完全无语言的，甚至是终身没有语言的，到有普通的语言的交流，还有到语言非常流利的这样的儿童都有。
还有一部分儿童，从社交上来看，他是主动和退缩的；还有一部分儿童，他并不退缩，他是一个主动怪异的表现，这一部分主动怪异型的儿童，他的诊断通常就会比较滞后，不太容易被发现。
所有这些障碍通常都在生命的早期出现，也就是在儿童三岁以前就会观察到了。由于孤独症是难以治愈的，这些障碍可能会延续终身。
我讲了这么多的特征，我想大家如果没有接触过患者，还是很难想象孤独症患者到底是什么样的。有一些优秀的电影作品可以帮助我们了解孤独症患者的实际生存、生活状况。
比如说，我们国家拍的一部优秀电影叫做《海洋天堂》，《海洋天堂》里的主人公叫大福。他是一个典型的低功能患者，他生活的自理、自立都无法完成。
美国一个电影叫《雨人》，它获得了多项奥斯卡奖。DustinHoffman （达斯汀·霍夫曼）饰演的哥哥，他具有超常的智商，是个数学天才。
还有根据真人真事改编的Temple Grandin《天宝·葛兰汀》，Temple Grandin这个博士，她是一个畜牧业的教授，她有超常的视觉能力，同时她也终身在世界各地去倡导人们对孤独症的认识。
从这些电影我们也可以看到，孤独症这个谱系是很宽的。中间的患者的表现其实存在巨大的差异，但是由于他们具有两个共同的核心特征，所以都可以被归为孤独症谱系障碍。
孤独症的发病率具有两个显著的特征，第一个是它有显著的性别差异，男女的比例大概是4.5 : 1，也就是说在这个患者的群体里面，大部分都是男性。为什么存在这么显著的性别差异，目前也没有研究清楚。
孤独症近年来受到非常广泛的关注的一个重要的原因，就是它的发病率呈现一个快速上升的趋势。
我们来看美国CDC疾控中心的这个统计数据。
在2005年左右的时候，孤独症发病率是1 : 166，那这个已经远远高于之前的一些报道了；到了去年，2018年的时候，这个数字竟然变成了1 : 59。
这个数字是非常惊人的！
我们国家目前缺乏大规模的临床调查的数据，所以我国目前孤独症的发病率并不是很清楚。但是如果按照美国CDC的数据来看，几乎每一个班级里面都可能会有一个孤独症谱系障碍的患儿。
我们来看一下孤独症研究的一个发展的历程。
孤独症最早是在1943年，由美国精神科医生Kanner最开始报道的。
他发现儿童具有一种以前没有发现过的障碍，这些儿童的社交有障碍，他们非常的固执，喜欢同一性，很难改变，还有就是他们缺乏想象力。所以他给它起了个名字，叫早期婴儿孤独症。
到了1944年的时候，奥地利的医生Asperger也报道了几名儿童，具有Kanner医生说的这些障碍，但是没有语言交流的问题，也没有认知障碍。这一部分高功能的谱系障碍患者，后来被称作阿斯伯格症患者。
在上个世纪50到70年代这个阶段，关于孤独症的发病病因主要是心理学障碍的学说，他们给它取了个名字，叫早期婴儿精神分裂症。
在这个阶段，人们主要是认为，这个疾病是由于养育者和儿童之间的情感障碍造成的儿童的心理退缩。
并且出现了一个“冰箱妈妈”的理论，认为由于妈妈对儿童的情感的冷漠，这样的照料对孩子是一个抗拒性的行为，因此认为孤独症是一个儿童的心理疾患。
到了80年代的时候，人们开始转向对神经生物学本质的认识。这个时候孤独症就被归为了广泛性发育障碍。
并且在这个时候出现了对孤独症双胞胎的研究，就认为原来孤独症的发病跟遗传相关。所以在今后的几十年里面，孤独症的研究主要集中在它的遗传方面的因素。
时至今日，我们都知道孤独症与代谢病、肿瘤这些复杂疾病一样，是典型的复杂疾病。
刚才我们看了孤独症的整体发展的历史的过程，可以看出来，其实在认识这个疾病的过程当中，人们走过很多的弯路，有过一些误区。
这些弯路、这些误区在今天有没有呢？今天是仍然存在的。
跟别人谈起来孤独症，大家给我的第一个反应就是——那这个儿童应该是一个不快乐的人，或者是受过伤害的人，所以有的人会把它等同于创伤应激障碍。
有的年轻人会在网上说，我失恋了，我不想出门，也不想见人，我觉得我得了自闭症。那现在，我们知道他的这个说法肯定是不正确的。
还有第二个误区，就是认为这个是儿童的性格问题。他就是很喜欢宅在家里，他就是很喜欢捣鼓自己的东西，那这个也是不正确的。
还有一些人认为还是教养不当造成的，“冰箱妈妈”理论在现在仍然是有一定的市场的。那“冰箱妈妈”的这个理论其实会对孤独症家庭造成非常严重的二次伤害，家庭成员之间可能会相互的指责，甚至会导致家庭的破裂。
第三个误区，是认为孤独症是一个单纯的基因遗传病。那么我们来看孤独症的发病率，就会发现它不符合基因遗传病的发病规律。
单纯的基因遗传病的发病率是相对稳定的，而孤独症目前出现的这样的一个快速上升的现象，并不符合遗传病发病的规律。
针对孤独症病因学的研究，目前已经进入说它是一个复杂的疾病，它是由于遗传因素和环境因素以及遗传和环境因素共同作用，最终导致了孤独症的发生。
我们来看孤独症的遗传学因素，孤独症的遗传学因素，包括染色体的异常，包括拷贝数变异，包括与单基因突变的关系。
目前与孤独症的单基因突变的研究，已经发现有超过1000个基因都与孤独症的发生有关，这也从侧面说明它是一个复杂的疾病。
在这个患者的群体里，能够检测到有明确的遗传学因素的患者，大概占到总患者人群的10%-20%。
相较于遗传因素，还有很重要的环境风险因素。
我们已经知道的环境风险因素，包括母体的妊娠期感染、妊娠糖尿病、叶酸的缺乏、环境毒素的暴露以及早产等等，都与孤独症的发生有关。
在同样的环境因素暴露下，相较于没有易感性的个体，存在遗传易感性的个体的患病风险是显著升高的。
虽然我们真的还有很长的一段路要走，但是我们现在有大量的证据显示，有很多的因素是与孤独症发病的病因有关的。通过对这些因素的控制，我们也可以去预防和治疗孤独症。
我很喜欢用这张冰山模型来说明，孤独症并不是我们眼睛所看到的那样。
我们眼睛看到的是一个有社会交往障碍的儿童，他可能还有学习障碍还有情绪障碍，还有注意力缺陷等等。
但是，我们看不见的是他身体功能的核心干扰因素，这个里面包括免疫和炎症，包括胃肠道疾病，包括氧化应激、线粒体疾病、环境毒素等等。
从这张图我们也可以看出，孤独症真的不仅仅是一个大脑的异常，它是一个全身性的疾病。
针对孤独症的生理异常，我们来看50年来文献的总结，孤独症的生理异常主要集中在以下的四个方面：
第一个是免疫失调和炎症，然后是氧化应激、线粒体功能障碍、环境毒素的暴露等等。
我们总结了近几年来上升最快的文献的数量，发现上升第一位的是免疫失调和炎症的问题，第二位是环境毒素暴露的问题。
我们也可以通过孤独症儿童的共患疾病来发现这些生理的异常。
比如说，孤独症儿童的消化道疾病占到30%-70%，是共患率最高的共患病，癫痫占到30%，还有智力发育的迟缓、睡眠障碍、神经递质的失衡、线粒体功能的障碍等等。
包括湿疹、食物过敏、哮喘、呼吸道感染等等，也显著高于典型发育的儿童。
我们来看共患病率最高的消化道疾病。
有人说，我就是想治疗孤独症，跟消化道疾病有什么关系呢？实际上孤独症儿童合并这么高的消化道疾病并不是偶然的，通过治疗消化道疾病，不仅可以提高患儿的生活质量，还能够改善他的自闭症症状。
首先我们来看一下，他们可能合并一些消化不良、胃酸过少、肠道通透性增加、食物过敏，还有炎症、肠道菌群失调等等问题。
我们可以看到患儿的外在表现，出现腹胀的情况。那图片上这个儿童，他其实并不胖，但是他有一个圆圆的肚子，这个是腹胀造成的，我们也叫这个是一个“青蛙肚子”。
还有的儿童是排便有问题，他或者是便秘或者是腹泻，还有的儿童甚至是便秘和腹泻交替出现，这个也反映他的消化道问题是很严重的。还有的儿童由于消化吸收的问题，出现极端消瘦的情况。
在孤独症儿童里面，还有一个特殊的情况，就是特殊的体态。
孤独症儿童很难去明确的表达出“我哪里不舒服”，健康发育的儿童可能会说：“妈妈，我肚子疼，我腿疼”，但是孤独症儿童是很难清楚表达的。
所以当他出现腹痛的时候，会找一个椅子背儿或者沙发背，或者是一些大龙球等等，就去把肚子顶在这些地方来缓解他的腹痛。
通过观察他们的这些特殊体态，我们也可以判断出他是否有腹痛的问题，是否有消化道疾病。
有消化道疾病的儿童，还会出现一些突然的行为改变。
比如说，他正在玩儿或者正在做别的事情，但是突然出现一些蹦跳，出现一些扭曲身体等等。我们都要怀疑，他有可能是由于肠绞痛或者其他的问题导致的。
还有的一些严重的儿童可能会出现自伤。
像这个图片上的儿童，他可能会抓伤自己，有的儿童可能会把自己的头发抓掉，有一些还会用身体的部位去撞击墙壁等等，都有可能出现这些非常严重的自伤的状况。
那我们就总结了一下孤独症外在的这些特殊的行为表现，与可能合并的消化道疾病之间的关系。
比如说，在孤独症儿童中间出现频率非常高的睡眠障碍，它有可能和腹痛以及胃食管反流有关系。
我们刚才讲到了，还有一些自伤的行为，还有发怒、攻击、对抗行为等等，都有可能与便秘、胃食管反流以及炎症有关。
那通常在遇到孤独症患者出现这些特殊行为表现的时候，我们喜欢把它归为“问题行为”。
但是在这里，我真的是想要提醒大家，在看到孤独症儿童的问题行为时，请先排除一下他的生理的问题，而不要认为这是一个故意行为。
关于肠脑轴，我相信在座的各位都是非常熟悉的了，它是肠道与大脑之间的一个双向调控系统，肠脑轴的存在可以让我们明确的知道肠道与大脑之间的关系。
孤独症儿童的消化道疾病以及肠道微生物的失调，比如说双歧杆菌的降低，酵母菌的升高等等，可能会导致免疫的激活，可能会代谢产生一些毒素还有神经递质，进而都会去影响大脑的语言认知和感知觉，造成这些功能的异常。
在我的课题组之前的一项研究中，我们发现，与健康对照组的儿童相比，孤独症儿童的肠道微生物群的相对丰度存在显著的差异，多样性也存在差异。
通过对比两组儿童中产生短链脂肪酸的功能菌的差异，我们也发现，在健康对照组中存在更多的丁酸盐和乳酸盐的产生菌，而孤独症儿童相对就较低。
通过对比疾病的微生物改变的数据库，我们可以看到孤独症儿童的肠道菌群的改变与牙周病存在一个相似的菌群改变，与Ⅰ型糖尿病、肠易激综合症等等则存在一个相反的菌群改变。
这个也是值得我们去进一步研究的问题。
在我们之后的另一项研究中，我们发现，与健康对照儿童相比，孤独症儿童的保护性的菌群是相对较低的。
由于保护性菌群的降低，就会导致外源性毒素还有内源性毒素的降解发生障碍；这些毒素会进一步的积累，造成谷胱甘肽的耗竭；而谷胱甘肽的耗竭会导致线粒体功能的障碍，进而导致系统性炎症的发生。
消化道疾病的治疗对于孤独症儿童整体的康复，具有非常重要的意义，那有哪些方法可以帮助他们呢？
首先是饮食和营养疗法。
有些孤独症儿童的挑食是非常严重的，我们就建议家长要进行挑食的纠正。纠正了挑食，然后排除一些过敏的食物，给予他营养的支持以及一些特殊饮食的疗法，都有可能改善孤独症儿童的肠道菌群，改善它的消化道疾病。
其次还有线粒体功能的支持，还有肠道菌群的平衡，这里就会用到益生元、益生菌还有粪菌移植的方法。
还有行为学疗法，这可以帮助儿童建立很好的如厕的习惯，改善一些儿童的便秘的问题。
由于孤独症是非常难以治疗的，那么早期发现、早期干预对于他们来说至关重要。
早期的发现和干预可以帮助儿童提高认知表现、语言能力、适应行为以及建立儿童和家长之间的亲子关系，提高他们的互动。
早期发现，早期干预，要怎么干预呢？
我们来看一下，孤独症需要一个综合干预模型，需要多学科通力合作这样的一个团体作业。
这个团队里面，需要医生来解决医疗问题、环境问题，需要行为治疗师进行行为学的指导，还需要普教老师、特教老师、心理学者等等，需要大家一起共同的努力，来帮助患儿的康复。
同时，在多学科的基础下，我们需要进行一个综合干预，综合干预的层级包括生物医学的问题，包括感知觉的问题，包括行为学的强化还有视觉的支持等等。
打个比方来说，孤独症就好像这层面纱，它挡住了儿童去真切地感受这个世界，也挡住了我们去了解真实的他们。
那我们要做的就是，尽一切的努力来揭掉这层面纱，让他们能够拥抱这个世界，让我们也能够去拥抱他们。
我们需要整合一切的力量，尽一切的努力，进行一个多团队的协作，进行一个多层级的干预。
最后我给大家介绍一下北京大学医学部孤独症研究中心，我们这个中心是由我校神经科学研究所的韩济生院士倡导创立的。
韩济生院士就是因为受我刚才说的那部电影——《海洋天堂》的感动，他看了这部电影之后非常的感动，他就下决心想要帮助这些患者，在他的推动下成立了北京大学医学部孤独症研究中心。
我们中心是国内目前唯一一所孤独症医学研究中心，在每年的10月到11月，我们会举办北大医学孤独症国际论坛。
《自闭症医学进展》这个公众号是我个人创立的一个公众号，会定期的推送相关的一些医学资讯，还有科研的文献等等，也非常欢迎大家的关注。
最后感谢热心肠先生的邀请，感谢“肠·道”这个平台，也非常谢谢大家，谢谢！
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