基因携手临床指标，让预测抗抑郁药疗效成为可能 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了湖南省脑科医院 刘光亚主任、台州市第二人民医院 汤义平主任及舟山市第二人民医院 谢蓓芳主任，针对一项综合基因变体及临床指标特异性预测抗抑郁药疗效的研究进行点评。
抑郁症（MDD）患者对抗抑郁药治疗的反应差异较大。遗传因素对治疗转归有一定影响，但这种相关性很少能在研究中得到重复，遗传多态性也仅能解释一小部分患者治疗应答的个体差异。与此同时，影响抗抑郁药治疗应答的一系列临床变量也难以准确区分及预测不同治疗方案的转归。
在这一背景下，综合基因变体及临床指标的多变量方法展现出了潜力。2018年4月发表的一项研究中，来自伦敦国王学院等机构的研究者首次采用基因、人口统计学及临床指标相结合的方法，力求最大限度地特异性预测抑郁症患者对抗抑郁药治疗的反应。
本项统计学习分析共纳入430例抑郁症患者（训练集280例，验证集150例），随机接受艾司西酞普兰 10-30mg/d或去甲替林 50-200mg/d治疗12周。通过训练集得出抗抑郁药物治疗后达到临床缓解的预测模型，并在验证集中检验该预测模型的可重复性。主要终点为临床治愈（remission）。
研究结果显示：
一、艾司西酞普兰与去甲替林训练集模型的建立：如表1，艾司西酞普兰训练集建立的模型包括11个基因变体和6个临床指标（食欲、睡眠改变、躯体症状、兴趣-活动、HRSD总分及疲劳性）。去甲替林训练集建立的模型包括20个变量，全部为基因变体。
表1 训练集建立模型所包含的指标
二、模型预测临床缓解的准确性和抗抑郁药物特异性
艾司西酞普兰训练集建立的模型：在验证集中，该模型预测艾司西酞普兰治疗后达到临床缓解的曲线下面积（AUC）为0.77（95% CI，0.66-0.88；P=0.004），敏感性0.69，特异性0.71。
▲ 去甲替林训练集建立的模型：在验证集中，该模型预测去甲替林治疗后达到临床缓解的AUC为0.77（95% CI，0.65-0.90；P<0.001），敏感性0.68，特异性0.87。
▲ 交叉药物特异性分析显示，两种药物训练集建立的模型均分别对本身药物有特异性。
图1 模型预测治愈的准确率及抗抑郁药物特异性
本研究建立的预测模型存在抗抑郁药物特异性。经验证，根据部分基因和临床指标即可特异性地预测艾司西酞普兰和去甲替林的疗效，为医生选择治疗方案提供帮助。
文献索引：Iniesta R, Hodgson K, Stahl D, et al. Antidepressant drug-specific prediction of depression treatment outcomes from genetic and clinical variables.Sci Rep. 2018 Apr 3;8(1):5530.
（专家按姓氏笔画及拼音首字母排序，排名不分先后）
本项研究结果为我们对抗抑郁药物治疗转归在治疗早期做出预测提供了新的思路，综合多个基因变体和临床指标的多变量方法是种全新的尝试，值得肯定和进一步研究。然而，基因检测目前成本仍较高，难以在临床实践中大范围使用，另外相关研究的一致性不高，尚不成熟，仍需更多的循证证据支持。研究结果对临床治疗方案的选择虽有一定的指导意义，但并不明确。
从本研究中我们发现，对艾司西酞普兰治疗转归的预测由临床及遗传指标共同驱动，而对去甲替林治疗转归的预测仅与遗传指标相关。这一结果可以从两个方面来看，一则可能与研究选择的临床指标有关，二则可能的原因是去甲替林的抗抑郁机制更加复杂，涉及到的基因可能更多，因而导致纳入的临床指标没有能够像艾司西酞普兰那样有协同预测疗效的结果得出。
针对基因与抑郁及其治疗转归的关系，目前已经知道的是，基因在抑郁的发生、发展中都有着重要的影响，抑郁症的遗传度较高，遗传方式尚不明确，有单基因常染色体显性遗传、性连锁显性遗传、多基因遗传和异质性遗传等假说，但均未获得证实，目前大多数研究倾向于多基因遗传模式。综上所述，我们目前并不清楚它们之间的关系，抑郁的疾病基因或易感基因尚需深入研究，但是我们有理由推断，抑郁的治疗转归必然也与患者自身的基因型有关。
目前，抗抑郁药物的疗效尚不能令人满意，药物对抑郁症的总有效率在60%左右，且第二代抗抑郁药之间的疗效差异并不是特别大。发表在2011年Ann Intern Med杂志上的Meta分析显示，有效率较高的艾司西酞普兰（62%）和较低的西酞普兰（56%）相比，相差也仅6%。上述现象导致临床医师在选择药物时常感到困惑，往往只能根据患者的人口学特征、临床特征、既往用药和家族成员用药情况，以及药物的安全性、作用机制、可能的副作用和经济学角度去筛选具体种类的药物，而实施时又往往带着很大的个人主观倾向。
以往也有很多研究从临床特征、影像学、基因学角度对抗抑郁药的疗效进行预测，但总体预测效应不够强烈，有些可重复性欠佳。该研究采用了综合多个基因变体和临床指标的多变量方法，首次将基因、人口统计学及临床指标相结合，最大限度地预测了抑郁障碍患者的抗抑郁药物治疗转归，提高了抗抑郁药的疗效的预测效应。该模型可预测艾司西酞普兰的疗效达到临床缓解的曲线下面积（AUC）为0.77，去甲替林达到临床缓解的曲线下面积（AUC）为0.77，我们在一般研究中模型的曲线下面积（AUC）>0.7即为具有区别意义。
有趣的是，在该研究中艾司西酞普兰治疗转归的预测由临床及遗传指标共同驱动，而去甲替林的预测仅与遗传指标相关，是否与两者作用在不同神经递质的机制有关？作者未对此作进一步的探讨，也缺乏其他相关研究可以供我们参考，隐藏在现象背后的原因有待我们去研究。至少，艾司西酞普兰显示的这六个方面临床特征可以很好地应用在临床药物选择上。
总而言之，虽然该研究取得了长足的进步，但离精准医疗，离我们临床实际应用可能还有较长一段路要走，包括检测的成本，其他抗抑郁药的模型如何，心理、生活事件对抑郁症的影响，研究的人种适应性问题等等。未来，还有很多问题等着我们去思考和探索。
药物治疗是目前抑郁症的主要临床手段，而药物疗效和不良反应存在显著的个体差异。在抑郁症患者中，仅有30％~45％的患者在足量足疗程的抗抑郁症药物治疗下可获得临床症状的完全缓解。
导致药物治疗出现巨大个体化差异的原因，除了传统上的病理、生理、性别、年龄、身高、体重、依从性等方面外，遗传因素是影响药物反应差异的重要因素。本研究首次采用基因、人口统计学及临床指标相结合的方法，最大限度地预测了抑郁症的患者的抗抑郁药物治疗转归。得出抗抑郁药物治疗后达到临床缓解的预测模型，并且检验该预测模型的可重复性。模型预测临床缓解的准确性和抗抑郁药物特异性，可能有助于改善对抗抑郁药物治疗转归的预测。然而，此类研究目前甚少，能否为临床治疗方案的选择提供帮助需要进一步研究证实和探讨。
从本研究中我们发现，对艾司西酞普兰治疗转归的预测由临床及遗传指标共同驱动，而对去甲替林治疗转归的预测仅与遗传指标相关。未见相关文献报导。是否与该二种药物在体内的吸收、分布、代谢及清除过程相关酶的基因多态性和药物作用机制相关蛋白的基因多态性等不同有关，仍有待进一步探讨。
抑郁症的发病危险因素涉及生物、心理、社会多方面。发病机制复杂。研究认为多个基因连锁和环境的交互作用能促进抑郁症的发生与发展。分子遗传学和全基因组关联研究不仅定位了多种与抑郁密切相关的候选基因，还发现了多种候选基因之间存在复杂的相互作用，共同影响抑郁的发生发展。研究最为丰富的是5-羟色胺系统基因、多巴胺系统基因及神经营养因子基因与抑郁的关联。相关候选基因可以通过降解（如MAO-A、COMT）和转运（如5-HTTLPR）功能调节突触间隙中5-羟色胺或多巴胺的水平，也可以改变脑内受体数量（如DRD2基因）调节信号传导，进而影响个体抑郁水平。
英国《自然·通讯》杂志刊登该国一项研究称，人体近80个基因与抑郁症密切相关。这一发现是对抑郁症病因探究的重大突破。该研究中，为明确抑郁症的具体遗传指标，英国爱丁堡大学临床脑科学中心教授大卫·霍华德博士及其研究团队对30多万名英国人的相关数据展开了深入梳理分析。结果表明，在被发现的80个相关致病基因中，一些基因直接参与了大脑神经突触功能。神经突触的作用是通过电子和化学信号促进大脑中的「通信」。这一结果与「40%的抑郁症病例具有遗传性」以及「抑郁症与大脑欣快激素血清素有关」等观点十分吻合。霍华德博士指出，关于抑郁症的新发现有助于深入理解抑郁症的根本病因，找出更有效的治疗方法。
一项发表在英国《自然·遗传学》杂志大规模国际研究最新发现，４４种基因变异可以增加患重度抑郁症的风险。他们的新发现有助于解释并非所有患者在接受抗抑郁药物治疗后病情都有所改善。基因变异的发现对于抑郁症治疗具有重要意义，有助于研发新药或者改进治疗方法。
近年来，药物基因组学得到了飞速发展，精神类药物的药物相关基因组检测在国内多家医院引进并开展，在临床得以应用，随着个体化用药基因组学检测的临床模式的建立，药物基因组在指导临床合理用药中将发挥越来越重要的作用，其临床应用和普及将成为趋势。
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