课堂笔记 | 生物类似药研发的三大“门槛”

4月20-23日，在美丽的苏州，我首次参加了亦弘商学院“生物类似药的研发与管理”的课程学习。学院新颖的教学模式、开放的讨论氛围，让我印象深刻；更为难得的是几位大腕级老师的讲解，聆听了他们的系统讲授，让我开阔了眼界，帮助我架构了生物类似药研发的完整知识体系，受益匪浅。

撰稿：王希菊，生物技术研究所所长助理

齐鲁制药有限公司

药物研发的科学管理专业能力培养项目首期学员

四天课程囊括了生物类似药从立项到IND申报的方方面面，主要包括四大板块：

一是生物类似药的研发现状、未来的发展趋势，以及企业开发的策略和市场分析。通过该部分的讲解，让我对生物类似药及准入机制有了宏观概念性的了解；

二是欧盟的法规体系和技术指南、审评机制及监管机构设置。使我对生物类似药进入欧盟、美国的研发思路和审批途径形成了初步的框架；

三是通过对生物类似药药学（CMC）、临床前及临床研究的学习，对生物类似药的研发思路和内容有了深入的认识；

四是欧盟获批的几个生物类似药的经典案例，将前面学习的知识点融汇贯通，顺利落地。整个课程的设置全面系统、环环相扣，深入浅出。

与其他类仿制药相比，国内的生物药企业要投身生物类似药的研发，面临着方方面面的挑战。通过本课程的学习，梳理出以下几点体会：

一、技术门槛

与创新药相比，生物类似药最大的挑战在于质量控制。一方面，在产品生产过程中有多种因素可能会影响到生物类似药的质量，如分子设计、表达系统、细胞株类型、翻译后修饰、工艺过程杂质和产品自身杂质、配方和辅料、包装容器、生产过程中的蛋白降解等等。另一方面，对生物类似药在质量、安全性和有效性等方面需要进行深入的分析检测、表征，需要在临床试验前在蛋白的多种性质上证明与原研药参考品一致。因此，质量的控制不仅包括如何做到相似，还包括如何分析评价是否相似。

但无论是上下游的工艺开发、生产还是分析方法开发、质量检测，对国内药企来来说都是技术和资金的双重考验。

二、专利门槛

生物药的专利要远比化学药复杂，在生物类似药这样一个强调“仿制”、“相似”产业中，如何开发相似的产品又能避开专利风险，需要国内药企投入大量的精力。

除了掌握其技术核心，突破技术壁垒以外，需要精确地掌握美国、欧盟生物类似药与专利有关的法规，唯有洞悉游戏规则，才能突破专利的门槛。另外，生物类似药开发周期长、投入高，因此在选题立项阶段就应该考虑到专利风险，做好完善的专利调研，评估可能遇到的专利风险。

三、临床设计门槛

对药企来说，当然都希望能够以最少的研究获得最大程度的批准，以最少的投入获得最大的回报。CMC部分的研究是一个硬性指标，就是要证明“相似”，在我看来是没有任何捷径可走的；而临床研究，在各个国家关于类似药的法规及指导原则的要求虽然不尽相同，但一个共同的要求就是，与创新药不同。生物类似药的临床研究，可以根据前期CMC及临床前证明的类似药与原研药的相似性程度，做相应的简化。因此如果能把CMC、临床前研究、药理毒理、临床医学等工作做好，临床阶段就容易很多，并且是有捷径可走的。

生物类似药研发对国内药企的挑战在于，在精确地理解和掌握欧盟、美国关于临床方面有关法规的基础上，怎样设计一个简化的、少而精的临床试验，来证明与原研药的相似性，以此来桥接原研药已经被认可的有效性和安全性；同时有一个整体的考虑，一项研究如何满足和支持不同国家的申报，以及适应症外推、将来的临床互换性等方方面面。

结语

虽然面临着种种挑战，重重壁垒，但随着国内注册体系的完善及与国际的接轨，国外大公司的进入和大量国外高端研发人才的回归，国内生物类似药必将迎来快速的发展，并逐步走向国际大舞台。

敬请持续关注亦弘商学院“药物研发的科学管理”的精彩课堂！

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