虞先濬教授：胰腺癌的破局之路
胰腺癌作为死亡率最高的恶性肿瘤之一，是名副其实的癌中之王。在过去的多年来，胰腺癌治疗领域进展缓慢，手术切除依旧是唯一的根治方式，但以化疗为主的综合治疗仍至关重要。尽管胰腺癌治疗充满艰难险阻，但胰腺癌领域学者仍迎难而上，寻找破局的方法。在这一过程中，胰腺癌治疗的理念与模式也在不断进步，为胰腺癌患者带来更多生存希望。在本期《中国医学论坛报》“胰道中国”栏目中，特邀复旦大学附属肿瘤医院副院长虞先濬教授，解读胰腺癌治疗的“困”与“道”。
虞先濬教授专访
虞先濬 教授
复旦大学附属肿瘤医院副院长
上海市胰腺肿瘤研究所所长
复旦大学胰腺肿瘤研究所所长
国家杰出青年科学基金获得者
国家科技部“中青年科技创新领军人才”
国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”
上海市领军人才、上海工匠、上海市五一劳动奖章获得者
复旦大学首届“名医工程”入选者
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会候任主任委员
CSPAC中国胰腺癌多学科协作组组长
中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员
中国医师协会胰腺病专业委员会委员
中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会常务委员
美国外科医师学院Fellow(FACS)
Q1、您曾提到“胰腺癌整体的研究与进展落后乳腺癌、肺癌近20年”，首先想请您谈一谈，造成这一局面的原因主要包括哪些？
虞先濬教授：近20年间，疗效突出的化疗药物屈指可数，尽管如此，这些药物在其他肿瘤中也取得了令人满意的效果，但在胰腺癌中却始终不尽如人意。并且随着靶向、免疫治疗时代的来临，其他肿瘤治疗均已经迈入了新纪元，而胰腺癌领域却是刚刚迈进化疗有效的时代。总体而言，我们对于胰腺肿瘤的研究和理解，不如乳腺癌和肺癌深刻，因此进展也就相对较慢。胰腺癌不同于其他肿瘤，其微环境十分复杂。微环境对肿瘤的影响因素越多，影响恶性行为的因素也越多，干预难度就更大。尽管从事胰腺专业的临床医生非常努力在寻求突破，然而胰腺癌因其肿瘤学特殊性，令治疗困难重重。
胰腺肿瘤治疗面临着两大难题，即治疗理念和模式的落后。在理念方面，过往大家致力于胰腺肿瘤外科治疗，期望通过手术治疗为患者带来生存获益，然而近些年，越来越多的医生意识到外科手术刀并不能解决所有问题。胰腺外科可以称得上外科的制高点，从事胰腺外科的医生有一颗勇敢的心和灵巧的手，专注于外科技术的提升。然而，尽管手术已接近完美，却发现为患者带来的生存获益仍十分有限。因此理念的转变至关重要，大家要正确地理解手术并非全部解决之道。
随着理念的进步，治疗模式也要随之改变。以往胰腺癌的治疗以手术为主，医生们希望通过完全切除达到治疗目的，然而外科手术的治疗效果已达到边界效应，很难再有所突破。而反观乳腺癌和肺癌的治疗，随着靶向治疗和免疫治疗的飞速发展，患者的生存已有了质的飞跃。因此，对于胰腺癌这样一个高度恶性的系统性疾病，外科医生在理念和治疗模式上必须有所改变，才能跟得上时代的进步。
Q2、目前对于胰腺癌的治疗，您将其总结为“围绕外科的个体化综合治疗”，请您介绍下当前的胰腺癌综合治疗主要包括哪些方面？这些治疗手段分别处于什么样的地位？
虞先濬教授：肿瘤治疗从外科逐渐走向综合治疗，目前正在朝个体化综合治疗迈进，最终目标是实现精准化治疗。
所谓个体化，首先要理解其并非指外科手术操作方式的因人而异，每一位医生都依据经验有自己的手术方式，正所谓没有两件作品是完全一样的。其次，个体化也不是指不同的患者应用不同的药物，而是指需要根据肿瘤的异质性对患者进行分类，鉴定出不同患者人群。以乳腺癌为例，基础研究发现HER2对于乳腺癌的恶性行为有着重要的影响，HER2阳性患者尽管可以通过手术完整切除，但复发率和转移率非常高。因此逐渐发展出针对这样一群患者的治疗策略，综合外科和抗HER2治疗，患者的预后得到了显著改善。胰腺癌的治疗也需要参考这样一个治疗模式，先是寻找到有效的生物标志物对患者进行分类，摸索出不同类型患者的疾病发展规律，然后探索出合适的治疗策略进行个体化治疗。
值得指出的是，个体化治疗离不开综合治疗，合理应用外科治疗、药物治疗和放疗等多种手段，根据患者情况决定具体施行方案及次序，比如术前新辅助化疗、手术、术后辅助化疗，才是真正的个体化综合治疗。
Q3、近年来国内外在胰腺癌化疗方面的研究进展更多聚焦于治疗策略的优化，如手术与化疗的联合、化疗前移等，能否介绍下当前在这一方面的主要进展？解决了哪些临床问题或带来了哪些重要启示？
虞先濬教授：目前，化疗仍是胰腺癌最有效的辅助治疗手段，一定要树立手术结合围手术期治疗的理念。很多患者和家属“谈化疗色变”，必须要让患者了解化疗的必要性。化疗已经积累了非常充足的循证医学证据，其不良反应在正确应用下是完全可控的。
胰腺癌的化疗经历了数十年的变迁与发展。在1995年之前，胰腺癌化疗主要依靠5-FU，但疗效甚微。在1995~2010年间，吉西他滨的出现改变了胰腺癌化疗的格局，可以称之为胰腺癌治疗的“第四代战斗机”，为患者带来了显著临床获益。但尽管如此，吉西他滨也仅改善了患者的症状，未能带来生存获益。在2010年之后的10年，胰腺癌化疗才真正迎来了实质的进步。首先，是FOLFIRINOX成为了胰腺癌的标准化疗方案，这一三药联合方案出色的疗效，令胰腺癌进入了化疗有效时代。但FOLFIRINOX方案有一个缺点，即对患者的体力状态要求非常高，否则患者常难以耐受较严重的不良反应。其后，白蛋白结合型紫杉醇和脂质体伊立替康的出现也为胰腺癌的治疗带来了革命性进展。白蛋白结合型紫杉醇能够达到去间质化的作用，并且通过纳米技术提高了药物的穿透能力。纳米脂质体伊立替康以脂质体纳米颗粒包裹伊立替康，穿透胰腺癌致密的间质，同时延长伊立替康在血液循环中的作用时间、减少向代谢物的转化，成为了转移性胰腺癌二线治疗的新选择。这两个药物均是在经典化疗药物的基础上通过改变剂型，提高药物的生物利用度，成功突破了胰腺癌的困境；同时也由于药物效率的提高，简化了治疗方案，大大降低了化疗的不良反应。
总而言之，对于胰腺癌而言，化疗是有力的治疗武器，通过对机制的不断探索和规范化的应用，胰腺癌的治疗会逐步走向个体化和精准化。
Q4、在胰腺癌的化疗中我们是如何实现精准化、个体化及精细化的？
虞先濬教授：在选择化疗方案时，从宏观层面可以依据患者的体力状态进行选择，体力状态好的患者可以选择mFOLFIRINOX方案，临床获益也更大，但这样的治疗策略还不够精细，未来仍需要不断探索更为精准化、个体化的治疗方案。
尽管在胰腺癌领域开展了大量研究，发现许多对预后具有指导意义的基因突变类型和生物标志物，但经过长时间的深入研究后，并未带来决定性的临床价值。基于DNA损伤修复基因和合成致死原理开发的PARP抑制剂，为BRCA1/2等基因突变的胰腺癌人群提供了靶向治疗药物，也是目前在胰腺癌精准治疗中迈出的第一步。因此，在向前探索的过程中往往需要基础和临床紧密结合，在不断学习中整合线索。我们对超声内镜下胰腺癌弹性应变率的研究，正是这样一个例子。
在日常工作中，我们偶然发现超声内镜的弹性应变率可以反映肿瘤的间质程度，于是我们收集了大量的患者标本和资料，验证弹性应变率与肿瘤密度的关系，并用其指导化疗方案的制订和选择，从而提高了化疗的有效率。
胰腺癌治疗的进步，正是需要从微观到宏观，再从宏观到微观的认识过程中的螺旋式上升。在临床中发现问题，在基础科研层面进行解释，不断提高对胰腺癌的认识水平。在胰腺癌的探索之路上，保持科研底蕴和持之以恒的工匠精神，才能在未来有所创新与突破。
Q5、脂质体伊立替康是近年来少有的化疗药物研发进展，目前NCCN等指南将脂质体伊立替康+5氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）更新为二线治疗的Ⅰ级推荐，您如何看待脂质体伊立替康的应用？
虞先濬教授：脂质体伊立替康是胰腺癌治疗领域非常有前景的药物。脂质体伊立替康成为既往曾接受以吉西他滨为基础的化疗的二线治疗的Ⅰ级推荐，非常具有代表意义。胰腺癌作为高恶性程度的肿瘤，二线治疗留给临床的治疗时间非常有限，能够在二线治疗中使患者生存获益的方案对胰腺癌的治疗和患者的生存，有着重要的意义。NAPOLI-1研究 （MM-398研究）中，对于既往以吉西他滨为基础的化疗方案失败后的转移性胰腺癌患者，与5-FU/LV组患者相比，脂质体伊立替康+5-FU/LV组患者的OS和PFS均显著延长，这一结果也在胰腺领域引起关注，成为了胰腺癌化疗领域的代表性研究。脂质体伊立替康通过对剂型的优化，更加符合具有较高间质程度胰腺癌的治疗需求，其在二线治疗的理想疗效也预示着未来一定会成为胰腺癌一线治疗的推荐药物。脂质体伊立替康上市已有5年，在临床中已积累了非常丰厚的经验与证据，希望其在中国大陆地区也能早日上市，令更多中国胰腺癌患者获益。
在采访结尾，虞先濬教授有感而发，他呼吁道：胰腺癌作为癌中之王，来势汹汹，尽管多年来潜心探索，但仍是困境依旧。树立信心，方能破局有望；何以前行，唯有选择为王。最后，希望患者、医生和科研工作者一道，齐心协力，乘风破浪，共同战胜这一疾病，为患者带来更好的长期生存。
审批号：ONMKT202008240001
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