【专刊】聚焦原创药物研发-“分子设计”百期盘点
发现疾病新靶标的“从无到有”先导化合物（First-in-class）是创新药物研发的主要源头。当前我国新药研究已从跟踪模仿向原始创新阶段迈进，亟需发展原创新药研发关键核心技术，在重大疾病原创候选新药研发方面获得突破。感于我国药学发展的紧迫需求，“分子设计”自2017年起，聚焦追踪国际原创药物研发市场上的“新技术，新靶标，新药物”，为我国药物研发者提供新药创制源头的第一手思路和讯息，同时也为未来有志于投身于药学专业的青年学生拓展视野，做好科普工作。
“分子设计”在过去的2年中，发表原创文章99篇，其中介绍新靶标原创药物及先导分子45篇，新技术30篇，年度国际新药进展7篇等，并形成了【First-in-class药设系列】和【变构原创系列】两个特色专栏。在百篇之际，我们对过去文章中的重点内容加以回顾，以便读者索引参考。
1. 年度新药进展：
2019年FDA批准新药特点分析，2018年FDA批准新药特点分析，2017年FDA批准新药特点分析，2016年FDA批准新药特点分析，2018全球原创药物的新靶标分析，已上市药物靶标回首及展望
2. 乳腺癌上市药物：
1. 抗病毒领域：：
瑞德西韦(Remdesivir)的前世-针对埃博拉病毒的治疗，瑞德西韦（Remdesivir）针对MERS-CoV病毒的联合用药方案研究，超长时效的高活性HIV衣壳蛋白抑制剂研发
2. 抗肿瘤领域：
KRas-G12C抗肿瘤首个进入临床抑制剂AMG510的研发，KRAS致癌突变体体内活性抑制剂的突破，利用Monobody进行的Ras变构药物突破，靶向CDK12/13的抗三阴性乳腺癌小分子抑制剂发现，阻断BAK驱动细胞凋亡的VDAC2调节剂，BAX变构小分子抑制剂的发现，BAX激动剂和BCL-2抑制剂协同促进肿瘤细胞快速“自杀”，利用合成致死策略进行的抗尤文氏肉瘤药物发现，基于片段方法设计的NSD3-PWWP1结构域拮抗剂，抑制黑色素瘤的特异性STK19小分子，活性位点突变方法设计AAA蛋白Spastin的抑制剂，靶向胶质母细胞瘤的氧化磷酸化抑制剂Gboxin，表观遗传YEATS结构域选择性抑制剂的发现，靶向p300/CBP的新型HAT抑制剂发现，首个组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂的发现，选择性HDAC6抑制剂的意外发现和结构基础，新型靶标溴域蛋白的药物研发进展，抑制SUMO化修饰的新利器ML-792，利用订书肽策略优化的MDMX/MDM2抑制剂在白血病治疗中获得显著进展，I型PRMT抑制剂的抗肿瘤药物研发，假激酶类新靶标的药物发现前景，诱导铁死亡的抗肿瘤小分子发现及其靶标识别
3. 抗菌及抗寄生虫领域：
微生物组调控的小分子药物时代，抗疟药物研发新靶标PfCLK3的验证，针对丝虫病治疗的速效化合物发现，新型口服内脏利什曼病候选药物的发现及机制研究，从上市药物脱靶效应开发原创药的新策略
4. 抗衰老及抗精神类疾病领域：
延长寿命的FAAH-4抑制剂，逆转大脑衰老新靶点VCAM-1的识别，大麻素受体结构揭示其变构药物研发机制，GPCR系统偏置信号的靶向作用机理，新靶标展望之粘附性GPCR，共价靶向囊泡H+-ATPase的小分子发现，神经性疾病靶标ABHD12选择性抑制剂的发现
5. 抗自身免疫及遗传性疾病领域：
修复免疫缺陷病人突变的MALT1变构抑制剂发现，节段性肾小球硬化症靶标TRPC5的选择性抑制剂发现，临床来源新靶标CD95–PLCγ1的 选择性抑制剂发现，靶向调节磷酸酶PPP1R15B的抑制剂发现，溶酶体相关新型靶标的药物发现，靶向Atg8的强效自噬抑制肽
6. 抗心血管及抗炎症领域：
全新ATP-柠檬酸裂解酶变构抑制剂的发现，基于离子结合位点的GPCR药物设计
1. 变构设计技术：
药物设计与变构之历史，变构药物：从偶然发现到基于结构的合理设计（上）（下），蛋白变构位点的从头识别，蛋白变构位点的设计与筛选，变构药物设计克服蛋白相互作用的“难靶”困境（上）（下），如何提高变构化合物筛选成功率，药物设计中的隐形变构位点，药物设计与变构之激酶篇，变构技术在蛋白设计中的发展和前景，GPCR家族变构特征剖析及我们的思考，药物设计的变构位点之GPCR篇，设计GPCR靶标的信号通路偏好性小分子，共价类变构调节剂的设计与发现，NMR识别变构位点及其配体的进展，从变构药物Asciminib成功引发的故事和我们的思考，Mat2A变构抑制剂发现决定了该靶点不具有可成药性，泛素蛋白靶点USP7首个变构小分子新鲜出炉，变构药物发现中耐药突变的挑战与希望，"变构-正构"抑制剂联用克服慢性粒细胞白血病耐药
2. PROTAC技术：
蛋白质靶向降解技术的新发展，基于BCL-XL选择性PROTAC分子有效抑制肿瘤生长
3. AI技术：
基于AI技术药物设计所面临的机遇与挑战，高精度虚拟筛选方法Duck的发展与应用，创新药物研发时代的大数据中心TCRD及对新靶标选择的挖掘
4. 多肽药物技术：
5. RNA药物技术：
6. 噬菌体技术：
近10年来，随着药物研发的成本和竞争不断加剧，跟踪模仿类（Me-too）和模仿创新（Me-better）类药物越来越难以撼动原创类药物在市场上的先发优势和巨大经济效益，推动国际各大研发机构更加把重大疾病的原创药物突破作为必争之地，投资大量研发资金在肿瘤新靶标识别及其原创先导化合物发现上。我国近10年在生物医药基础科学的快速发展带动下，初步建立了自主创新体系的框架和雏型，药物研发正处于从模仿创新为主迈向原始创新为主的重要关口，面临源头创新不足，缺乏“颠覆性”和“一招鲜”的创制原创新药关键技术和适合中国患者特点原创新药的困境。因此，”分子设计“未来将继续围绕“新靶标、新位点、新方法、新分子实体”，继续聚焦原创新药研发核心技术的发展，瞄准临床用药需求，并拓展介绍具有原创性和国际引领性的新药成果内容，和大家一起为我国药学领域的科普发展贡献力量。