阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识

一、前言

动脉粥样硬化血栓形成(atherothrombosis)是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性病理生理过程，可导致冠状动脉疾病[稳定性冠状动脉疾病(SCAD)、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)和急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)]、缺血性脑血管病、短暂性脑缺血发作(TIA)及外周动脉疾病(PAD)等。为规范阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)中的应用并提高我国广大临床医师对于阿司匹林的认识，中华医学会老年医学分会牵头组织心脏病学、内分泌学、神经病学、血液病学、消化病学与肾脏病学相关专家，在"阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识(2005)"的基础上，回顾近10年的循证医学证据，参考国内以及欧美发达国家相关指南/共识和建议，结合中国国情和临床现状，充分讨论并更新形成本共识。

二、阿司匹林预防ASCVD血栓形成的机制与历史

动脉粥样硬化斑块破裂暴露血管内皮下胶原和von Willebrand因子(vWF)，在炎症细胞产生的趋化、黏附以及细胞因子作用下，血小板黏附在破裂处，黏附后血小板活化并释放胶原、vWF、二磷酸腺苷(ADP)、血栓素A₂(TXA₂)和凝血酶等使血小板聚集，并和凝血瀑布终产物纤维蛋白交联，最终导致血栓形成。血栓形成过程中，血小板聚集是核心步骤，TXA₂是活化血小板的重要因素。

阿司匹林的作用机制与剂量有关：<100 mg/d时，通过共价键结合，不可逆地将血小板花生四烯酸通路的环氧合酶1(COX-1)丝氨酸残基Ser 530乙酰化，最终抑制血小板生成TXA₂。这一抑制作用持续血小板的整个生命期(8 ~ 9 d)，临床表现为出血时间延长。此外还可抑制中性粒细胞来源的血小板活化；抑制内皮前列环素的合成，使一氧化氮(NO)合成减少；300 mg/d可以保护低密度脂蛋白(LDL)免于氧化修饰，抑制动脉粥样硬化的进展；>650 mg/d则通过抑制COX-1和COX-2，阻断前列腺素合成，主要发挥止痛、退热和抗炎作用。

阿司匹林的抗血小板效应直至20世纪中期才被发现。1974年第一项临床试验证实常规应用阿司匹林降低非致死性心肌梗死的发生。随后美国食品与药品监督管理局(FDA)分别于1980年和1985年批准卒中和心肌梗死后应用阿司匹林。1996年，FDA批准阿司匹林用于可疑心肌梗死患者。2006年美国预防服务工作组(USPSTF)将阿司匹林作为心血管病高危人群性价比最高和最有价值的临床预防措施之一。2012年美国疾病控制中心(CDC)启动"百万心脏"计划(Million Hearts^® Initiative Program)，提出A(合理应用阿司匹林)B(血压达标)C(血脂管理)S(戒烟)策略。近年来尽管新型抗血小板药物不断涌现，但阿司匹林在ASCVD防治中的基础地位仍无法动摇。

(一)临床试验与净获益

1．临床试验：

阿司匹林用于ASCVD的一级预防仍有很大争议，尤其对于10年ASCVD风险<10%的中低危人群。

2009年抗栓治疗研究协作组(ATTC)汇总分析纳入了6项一级预防大型临床试验[包括英国男医生试验(BDT)、美国男医师健康研究(PHS)、血栓预防试验(TPT)、高血压最佳治疗国际研究(HOT)、一级预防方案研究(PPP)、女性健康研究(WHS)]，共计95 456例10年心血管疾病风险低危的患者，平均随访6.9年，结果显示，阿司匹林使总的严重血管事件(包括心肌梗死、卒中和心血管死亡)风险成比例降低12%(P=0.000 1)；主要冠状动脉事件风险降低18%(P=0.000 02)，其中非致死性心肌梗死风险降低23%(P<0.000 1)；对卒中风险的影响不显著(P=0.4)；全因死亡率、冠心病死亡率和卒中死亡率均无显著下降(P=0.7、0.5和0.18)；颅外(主要为消化道)大出血发生率增加54%(P<0.000 1)。该分析在2002年汇总分析的基础上纳入了WHS研究中近4万例的低危(10年ASCVD风险2.7%)患者(占病例总数近1/2)，使全部患者的10年ASCVD风险降低到了5.1%。

2011—2012年对上述6项试验及随后完成的低剂量阿司匹林用于2型糖尿病患者动脉粥样硬化事件的一级预防研究(JPAD)、动脉疾病和糖尿病进展预防试验(POPADAD)、阿司匹林用于无症状性动脉粥样硬化试验(AAA)3项试验共进行了4个汇总分析，结果均显示全因死亡率有轻微减少，但未达到统计学意义，与2009 ATTC的分析结果基本一致。

2014年日本一级预防研究(JPPP)纳入了14 464例≥1个心血管危险因素(糖尿病、高血压或高胆固醇血症)、年龄60~85岁的患者。结果显示，阿司匹林(100 mg/d)组较未用阿司匹林组主要终点事件发生率(5年累积心血管死亡、非致死性卒中或心肌梗死)降低6%，但未达到统计学意义(P=0.54)；次要终点非致死性心肌梗死和TIA分别降低47%(P=0.02)和43%(P=0.04)。服用阿司匹林显著增加了颅外出血85%(P=0.004)。事后分析显示，该研究主要ASCVD事件的10年发生率为5.92%。

慢性肾脏疾病(CKD)常合并高血压、血脂异常和糖尿病，而后者是血管内皮损伤、血管钙化和动脉粥样硬化的高危因素。对HOT试验的事后分析中，3 619例估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml·min^－1·1.73 m^－2的舒张期高血压患者随机接受阿司匹林75 mg/d和安慰剂治疗3.8年，结果基线eGFR≥60、45~59和<45 ml·min^－1·1.73 m^－2者的主要心血管事件风险分别降低9%、15%和66%(趋势P=0.03)；全因死亡率分别降低0、11%和49%(趋势P=0.04)；而大出血事件无显著增加(趋势P=0.30)。阿司匹林75 mg/d每治疗1 000例eGFR<45 ml·min^－1·1.73 m^－2的高血压患者3.8年，可预防76例主要心血管事件和54例死亡，增加27例大出血事件。但该研究eGFR<30 ml·min^－1·1.73 m^－2者仅有98例，因此尚不足以对这部分人群评估获益与风险。

已完成的阿司匹林ASCVD一级预防试验的汇总见表1。

2．净获益：

阿司匹林一级预防针对的人群为无冠心病或卒中病史的成年人，这部分人群事件的发生率低，缺血及出血风险权衡的难度大，现有的获益及风险评估方法的准确性差。研究显示，增龄(每增加10岁)、种族、男性、糖尿病、目前吸烟以及高血压(收缩压每升高20 mmHg)均与出血相关，而这些因素也都是公认的心血管事件危险因素，即心血管事件风险越大，阿司匹林治疗的获益越大，同时出血风险也越大。只有在预防心血管病事件的获益明显超过出血风险时，使用阿司匹林进行一级预防才有意义。阿司匹林治疗获益和风险的权衡取决于下列4个主要危险因素：出血风险、阿司匹林治疗依从性、基础心血管疾病发病风险以及年龄。

近期系统性回顾分析显示，常规剂量应用阿司匹林作为ASCVD一级预防在获益和风险方面能够达到较好的平衡(表2)。

(二)评估基线ASCVD风险

ASCVD的发生是多个危险因素复杂交互作用的共同结果。个体发生ASCVD的风险不仅取决于某一危险因素的水平，更取决于同时存在的危险因素的数目和水平。20世纪末以来，国际上各种ASCVD防治指南均强调一级预防中总体风险评估和危险分层治疗策略的重要性。基于预防ASCVD事件获益需大于出血风险的原则，ASCVD风险的基线评估是正确使用阿司匹林进行一级预防的前提。

针对健康人群，目前有多个心血管疾病风险评估工具可供使用，其中Framingham风险评估模型应用最广泛，但该模型高估了我国人群的心血管风险。欧洲SCORE模型和美国心脏病学学院/美国心脏学会(ACC / AHA)发布的汇总队列公式同样高估了亚洲人群的ASCVD风险。此外，近10年间人均收入的增加、社会老龄化、生活方式的西化、预期生存寿命的延长均导致中国心血管危险因素发生了巨大变化，冠心病、卒中等疾病负担逐渐加重，旧的风险评估模型需要更新。

2016年中国ASCVD风险预测研究(the China-PAR project)利用"亚洲心血管病国际合作研究(InterASIA)"、"中国心血管病流行病学多中心协作研究(China MUCA)"、"中国代谢综合征社区干预和中国家庭健康研究(CIMIC)"4项前瞻性队列共计10.6万人的最新随访数据，开发和验证了首个中国人群10年ASCVD发病风险预测模型。该模型除纳入年龄、收缩压、TC、HDL-C、吸烟、糖尿病等危险因素外，结合中国实际情况还考虑了南北方地区差异、城乡差别、腰围、ASCVD家族史以及年龄和各危险因素的交互作用等因素，其对中国人群预测的准确性优于2013年ACC/AHA模型。

为便于应用和推广，本共识参照相关指南，引用适合国人的10年ASCVD发病风险评估流程图并稍加简化(图1)。按照性别、年龄、是否吸烟、是否患有低HDL-C血症、血胆固醇水平(TC或LDL-C水平)和血压分级6个因素不同组合，估算10年ASCVD发病平均风险。

(三)阿司匹林用于中国人群ASCVD一级预防的推荐意见

建议下列人群服用阿司匹林(75 ~ 100 mg/d)进行ASCVD的一级预防：

1.高脂血症患者，TC ≥ 7.2 mmol/L或LDL-C ≥ 4.9 mmol/L，年龄≥55岁(Ⅱa，B)。

2．10年ASCVD发病风险≥10%，见图1。

3.糖尿病患者，年龄≥50岁，伴有以下至少1项主要危险因素：早发心脑血管疾病家族史(男<55岁、女<65岁发病)、高血压、吸烟、血脂异常(TC ≥ 5.2 mmol/L或LDL-C ≥ 3.4 mmol/L或HDL-C<1.04 mmol/L)或蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值≥ 30 mg/g)(Ⅱa，C)。

4.高血压患者，血压控制良好(<150/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，伴有以下3项危险因素中的至少2项：年龄(男性≥ 45岁或女性≥ 55岁)、吸烟、低HDL-C(<1.04 mmol/L)(Ⅱa，B)。

5.慢性肾脏疾病患者，eGFR 30~45 ml·min^－1·1.73 m^－2 (Ⅱb，C)。

6.不符合以上条件者，同时具备以下5项危险因素中的至少4项：年龄(男性≥45岁或女性≥55岁)、吸烟、早发心脑血管疾病家族史、肥胖(BMI≥ 28 kg/m²)、血脂异常(Ⅱa，C)。

需要指出的是，用药前必须评估出血风险，并采取防范措施。危险因素包括阿司匹林大剂量及长期服用、凝血功能紊乱、严重肝病、肾衰竭、血小板减少、正在使用增加出血风险的药物、消化道溃疡及上腹部疼痛病史、近期出血病史、难以控制的高血压等。年龄≥80岁或<30岁的人群和无症状的外周动脉粥样硬化(狭窄程度<50%)人群，目前证据尚不足以做出一级预防推荐，需个体化评估。

目前欧美主要指南对于阿司匹林用于ASCVD一级预防的推荐意见详见文后附录1。

四、阿司匹林在ASCVD二级预防中的作用

(一)临床试验与净获益

阿司匹林对ASCVD二级预防的获益远较一级预防获益显著，已为多项大型临床试验和汇总分析证实并得到广泛认可。

2002年ATTC对287项研究(包括135 000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77 000例不同抗血小板治疗方案比较的患者)的汇总分析显示，对于血管事件高危患者，抗血小板治疗降低严重血管事件联合终点1/4，其中非致死性心肌梗死降低1/3，非致死性卒中降低1/4，血管性死亡降低1/6。阿司匹林每治疗1 000例患者的绝对获益为：陈旧心肌梗死患者治疗2年可减少36例严重血管事件；急性心肌梗死(AMI)患者治疗1个月减少38例严重血管事件；既往卒中或TIA患者治疗2年减少36例严重血管事件；急性卒中患者治疗3周减少9例严重血管事件；其他高危患者(稳定性心绞痛、外周动脉疾病和心房颤动)治疗2年减少22例严重血管事件。

2009年ATTC汇总分析纳入了16项(6项入选陈旧心肌梗死人群，10项入选既往TIA或卒中人群)阿司匹林二级预防随机试验(17 000例患者，10年平均心血管疾病风险81.9%，43 000人年，3 306例严重血管事件)，结果阿司匹林显著降低严重血管事件风险19%(6.69%/年比8.19%/年，P<0.000 1)和冠状动脉事件风险20%(4.3%/年比5.3%/年，P<0.000 1)，降低全因死亡率10%(RR=0.90，95%CI 0.82~0.99，P=0.02)，降低缺血性卒中风险22%(0.61%/年比0.77%/年，P=0.04)和全部卒中风险19%(2.08%/年比2.54%/年，P=0.002)，但轻度增加出血性卒中(P=0.07)，明显增加颅外大出血发生率(RR=2.69，95%CI 1.25~5.76，P=0.01)。

AMI患者发病24 h内应用阿司匹林(162.5 mg/d)[国际心肌梗死存活研究2(ISIS-2)]显著降低5周时血管性死亡23%(2P<0.000)、非致死性再次心肌梗死风险(1.0%比2.0%)和非致死性卒中风险(0.3%比0.6%)，但未显著增加颅内出血及大出血(需要输血)发生率。随访15个月时阿司匹林治疗组仍有明显获益。随访10年时两组死亡率差异无统计学意义，提示AMI早期应用阿司匹林的获益至少持续10年。另有汇总分析纳入5项有关AMI的随机对照试验[不稳定性心绞痛患者服用氯吡格雷预防复发事件研究(CURE)、氯吡格雷在观察研究中降低事件发生研究(CREDO)、氯吡格雷作为辅助再灌注治疗(CLARITY)、氯吡格雷和美托洛尔心肌梗死研究(COMMIT)和氯吡格雷用于动脉粥样硬化性血栓形成高危患者及对缺血事件的稳定、处理和规避研究(CHARISMA)]共79 624例患者，结果显示，与单用阿司匹林比较，阿司匹林和氯吡格雷合用进一步降低全因死亡率6%(6.3%比6.7%，OR=0.94，P=0.026)；减少心肌梗死和卒中发生率18%(2.7%比3.3%，OR=0.82，P<0.000 1；1.2%比1.4%，OR=0.82，P=0.002)；大出血发生率增加26%(P<0.000 1)，但未增加致死性出血(P=0.79)。

既往无心肌梗死、卒中或TIA的慢性稳定性心绞痛患者，阿司匹林隔日325 mg，随访5年时降低心肌梗死风险87%(P<0.001)；随机双盲对照的瑞典心绞痛阿司匹林试验(SAPAT)纳入了2 035例慢性稳定性心绞痛患者，给予阿司匹林75 mg/d+索他洛尔或单用索他洛尔，平均随访50个月。阿司匹林降低心肌梗死和猝死风险34%(P=0.003)，降低血管性死亡26%(P=0.114)、全因死亡22%(P=0.103)和卒中25%(P=0.246)。

对于不稳定性心绞痛患者，阿司匹林75 mg/d可降低心肌梗死和死亡风险(5 d时57%，1个月时69%，3个月时64%)；75~100 mg/d治疗2年可使主要血管事件减少46%(P<0.000 1)。阿司匹林缓冲液324 mg/d治疗12周可使AMI或死亡风险降低51%(P=0.000 5)、非致死性心肌梗死风险降低51%(P=0.005)。

国际卒中试验(IST)(19 435例急性缺血性卒中患者，阿司匹林300 mg/d或安慰剂治疗14 d)和中国急性卒中试验(CAST)(20 000例急性缺血性卒中患者，阿司匹林160 mg/d或安慰剂治疗4周)确立了急性缺血性卒中患者早期使用阿司匹林治疗的价值。汇总分析表明，发病48 h内尽早开始阿司匹林治疗，每1 000例可减少7例再发卒中风险和4例死亡风险，增加2例颅内出血风险，总体上每1 000例中有9例净获益。

氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究(CHANCE)是首个关注TIA和小卒中急性期治疗的研究，入选了中国5 170例伴有高复发风险轻型小卒中/ TIA发作后24 h内的患者，随机分配到氯吡格雷+阿司匹林联用组(氯吡格雷起始剂量300 mg，随后75 mg/d，服用90 d，前21 d联用阿司匹林，剂量75 mg/d)和安慰剂+阿司匹林对照组(阿司匹林75 mg/d，90 d)。结果氯吡格雷+阿司匹林进一步降低卒中复发风险32%(8.2%比11.7%，HR=0.68，P<0.001)；中重度出血无明显增加(0.3%比0.3%，P=0.73)。提示发病24 h内双联抗血小板治疗比单用阿司匹林更能降低最初90 d的卒中复发风险，且不增加大出血风险。另有研究汇总了12项随机对照试验，共15 778例患者，旨在比较阿司匹林与对照组(安慰剂或抗凝药物)在TIA或缺血性卒中二级预防中的疗效。结果显示，在6周内，阿司匹林可降低60%的缺血性卒中复发风险(HR=0.42，P<0.000 1)，减少70%的致残或致死性缺血性卒中风险(HR=0.29，P<0.000 1)，TIA或小卒中患者获益最明显(2周内HR=0.07，P=0.000 4；6周内HR=0.19，P<0.000 1)，部分是由于降低了卒中的严重程度。6~12周单用阿司匹林可进一步减少缺血性卒中风险，但在12周以后没有任何益处(卒中OR=0.97，P=0.67)。证实阿司匹林可显著降低TIA和小卒中患者早期卒中复发风险，并且是最关键的治疗药物。

阿司匹林100 mg/d可使Ⅰ~Ⅱ期外周血管疾病患者[经血管造影或超声检查证实，踝臂指数(ABI)<0.85或趾臂指数<0.6]的主要血管事件风险降低64%(P=0.022)，并减少下肢严重缺血风险(P=0.014)，尤其对于合并2型糖尿病的患者。

(二)阿司匹林用于中国人群ASCVD二级预防的推荐意见

1．冠心病：

(1)稳定性冠状动脉疾病(SCAD)：

■所有无禁忌证者，均应口服阿司匹林75~100 mg/d长期治疗(Ⅰ，A)；不能耐受者用氯吡格雷75 mg/d(Ⅰ，B)。

■择期支架植入术前服用阿司匹林负荷量100~300 mg，其后100 mg/d维持(Ⅰ，B)。

(2)NSTE-ACS：

■所有无禁忌证者初始口服阿司匹林负荷量100~300 mg，75~100 mg/d长期维持(Ⅰ，A)；不能耐受者，可用氯吡格雷(300~600 mg负荷量，75 mg/d维持)替代(Ⅰ，B)。

■中高危及拟行早期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)者：

•入院后(诊断性血管造影前)，尽快开始双联抗血小板治疗(Ⅰ，A)。

•PCI术前：

①已接受长期阿司匹林治疗者，应在术前口服阿司匹林100 ~ 300 mg(Ⅰ，B)；

②以往未服用阿司匹林者，应在PCI术前至少2 h，最好24 h前给予阿司匹林300 mg口服(Ⅰ，B)；

③在阿司匹林基础上加1种P2Y₁₂受体拮抗剂，除非存在禁忌证(如出血风险较高)(Ⅰ，A)，选择包括替格瑞洛(负荷量180 mg，维持量90 mg，2次/d)(Ⅰ，B)、氯吡格雷(负荷量300~600 mg，维持量75 mg/d)(Ⅰ，B)。

•PCI术后：

①置入金属裸支架(BMS)者双联抗血小板治疗(DAPT)至少4周(Ⅰ，A)；因计划接受择期非心脏外科手术而置入BMS或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的患者，术后DAPT 4~6周(Ⅱa，B)；出血风险高，不能耐受12个月DAPT，或12个月内可能中断DAPT而置入BMS或行PTCA的患者，术后DAPT 4~6周(Ⅰ，B)；

②置入药物洗脱支架(DES)者DAPT至少6个月(Ⅰ，B)；高出血风险者可考虑缩短(<6个月)(Ⅱb，A)；高出血风险，需接受不能推迟的非心脏外科手术或同时口服抗凝剂治疗者，可缩短至1~3个月(Ⅱb，C)；缺血高危、出血低危的患者，DAPT可维持12个月以上(Ⅱb，A)。

■早期保守治疗者：入院后迅速开始阿司匹林及抗凝治疗，并加用氯吡格雷[负荷量后每日维持量，至少1个月(Ⅰ，A)，最好12个月(Ⅰ，B)]；低危患者继续长期服用阿司匹林(Ⅰ，A)。

■拟行冠状动脉旁路移植术(CABG)者：

•术前：阿司匹林100~300 mg /d(Ⅰ，A)。正在服用阿司匹林的患者，术前不需停药，特别对于病情不稳定的患者(Ⅰ，A)。

•术后：

①术前未服用阿司匹林者，术后6 h内开始口服，100~300 mg/d，此后长期口服(Ⅰ，A)；有禁忌证者，口服氯吡咯雷75 mg/d或替格瑞洛60~90 mg，2次/d替代(Ⅱa，C)；

②非体外循环CABG术后，阿司匹林75~150 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d治疗1年(Ⅰ，A)。存在氯吡格雷抵抗者，建议使用新型抗血小板药物；

③体外循环CABG术后，可以考虑阿司匹林联合氯吡格雷DAPT 1年(Ⅱb，A)；

④术后单一抗血小板治疗，阿司匹林300 mg/d优于75 mg/d(Ⅱa，A)；

⑤术后阿司匹林与普拉格雷或替格瑞洛合用，优于与氯吡格雷合用(Ⅱa，B)；

⑥PCI后的CABG患者，按照对PCI患者的建议行DAPT。

(3)STEMI：

■如无禁忌，立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶性阿司匹林300 mg(Ⅰ，B)，继以75~100 mg/d长期维持(Ⅰ，A)。

■在使用阿司匹林的基础上：

•接受溶栓治疗者：

①尽快口服氯吡格雷负荷量300 mg(年龄≤75岁)或75 mg(年龄>75岁)，或替格瑞洛负荷量180 mg(适合缺血高危和氯吡格雷耐药倾向的患者)(Ⅰ，A)；

②溶栓后继续坚持DAPT，阿司匹林75~100 mg/d，长期维持；氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg，2次/d，维持12个月(Ⅰ，A)。

•接受直接PCI者(特别是置入DES者)：应给予替格瑞洛负荷量180 mg，以后90 mg，2次/d，至少12个月(Ⅰ，B)或氯吡格雷负荷量600 mg，以后75 mg/d维持，至少12个月(Ⅰ，A)。

•接受挽救性或延迟性PCI者，参照直接PCI用药。

•接受CABG治疗者，参照针对NSTE-ACS患者的建议。

•未接受再灌注治疗的STEMI患者，可给予任何1种P2Y₁₂受体拮抗剂：氯吡格雷负荷量600 mg，75 mg/d维持或替格瑞洛90 mg，2次/d，至少12个月(Ⅰ，B)。

(4)合并心房颤动需要持续抗凝治疗的直接PCI患者，应用氯吡格雷(负荷量600 mg，75 mg/d维持)(Ⅱa，B)。

2．非心源性卒中或TIA：

(1)给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中复发及其他心血管事件(Ⅰ，A)。

(2)阿司匹林50~325 mg/d或氯吡格雷75 mg/d单药治疗均可作为首选抗血小板药物(Ⅰ，A)；阿司匹林单药最佳剂量为75~150 mg/d。阿司匹林(25 mg)+缓释型双嘧达莫(200 mg)，2次/d或西洛他唑100 mg，2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗(Ⅱa，B)。

(3)发病在24 h内，具有卒中高复发风险[ABCD2(A年龄；B血压；C临床症状；D症状持续时间、糖尿病)评分≥4分]的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者[国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤3分]，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d(Ⅰ，A)。但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性卒中长期二级预防一线用药(Ⅰ，A)。

(4)发病30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄(狭窄率70%~99%)者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d(Ⅱa，B)。此后阿司匹林或氯吡格雷单用作为长期二级预防一线用药(Ⅰ，A)。

(5)伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据者，推荐抗血小板及他汀类药物治疗(Ⅱa，B)。

(6)不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗(Ⅲ，A)。

3．心源性卒中：

(1)非瓣膜病性心房颤动：

■CHA₂DS₂-VASc评分为0者可不予抗栓治疗(Ⅱa，B)。

■CHA₂DS₂-VASc评分为1者，不予抗栓，口服抗凝药物或阿司匹林均可(Ⅱb，C)。

■CHA₂DS₂-VASc评分≥2者应长期口服华法林，调整药物剂量使国际标准化比值(INR)维持在2.0~3.0(Ⅰ，A)；评分≥2且合并终末期肾病[内生肌酐清除率(CrCl)<15 ml/min]或在血液透析者，应用华法林进行抗凝是合理的(INR 2.0~3.0)(Ⅱa，B)；评分≥2且合并冠心病的患者，行PCI治疗时应尽量选择BMS，以减少术后联合抗栓治疗的时间(Ⅱa，C)。

■伴有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗(Ⅰ，A)，也可选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗(Ⅱa，B)。

■对SCAD合并CHA₂DS₂-VASc评分≥2分、HAS-BLED≤2分的心房颤动患者，建议置入BMS或新一代DES后，口服抗凝药物加阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d至少1个月，然后口服抗凝药物加阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d持续1年(Ⅱa，C)。

■对ACS合并心房颤动患者，如HAS-BLED评分≤2分，建议不考虑支架类型，均口服抗凝药物加阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d 6个月，然后口服抗凝药物加阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d持续至1年(Ⅱa，C)。1年以后若无冠状动脉事件可长期单用口服抗凝药。

■对HAS-BLED评分≥3分需口服抗凝药物的冠心病患者(包括SCAD和ACS)，建议不考虑支架类型，口服抗凝药物加阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d至少1个月，然后改为口服抗凝药物加阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d(持续时间根据临床具体情况而定)(Ⅱa，C)。

(2)心脏瓣膜病：

■已使用足量华法林抗凝治疗的风湿性二尖瓣疾病患者，治疗过程中仍出现缺血性卒中或TIA时，可加用阿司匹林抗血小板治疗(Ⅱa，B)。

■不伴有心房颤动的非风湿性二尖瓣病变或其他瓣膜病变(局部主动脉弓、二尖瓣环钙化、二尖瓣脱垂等)的缺血性卒中或TIA患者，可以考虑抗血小板治疗(Ⅱa，B)。

(3)人工瓣膜置换后：

■应用抗凝药物仍发生缺血性卒中或TIA而无出血高风险者，在华法林基础上可加阿司匹林100 mg/d，保持INR 2.0~3.0(Ⅱb，B)。

(4)卵圆孔未闭(PFO)：

■伴有PFO的缺血性卒中或TIA患者，如无法接受抗凝治疗，可予抗血小板治疗(Ⅰ，B)。

■PFO伴有静脉源性栓塞的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗凝治疗(Ⅰ，A)。

4．缺血性卒中急性期：

(1)不符合溶栓适应证且无禁忌证者，发病后尽早口服阿司匹林150~300 mg/d(Ⅰ，A)，急性期后50~325 mg/d(Ⅰ，A)。

(2)溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓后24 h开始使用(Ⅰ，B)。

(3)对不能耐受阿司匹林者，口服氯吡格雷等其他抗血小板药物(Ⅲ，C)。

5．外周动脉疾病(PAD)：

(1)有症状的PAD患者，长期用阿司匹林75~300 mg/d或氯吡格雷75 mg/d(Ⅰ，A)。

(2)ABI≤0.90或有颈动脉粥样斑块狭窄的无症状PAD患者，可用上述抗血小板药物(Ⅱa，C)。

(3)除心血管事件发生风险高且出血风险低或已行下肢血运重建术的有症状的PAD患者外，一般不推荐联合应用阿司匹林和氯吡格雷(Ⅱb，B及Ⅱb，C)。

大多数欧美指南均一致认可阿司匹林在急性心血管病治疗及其二级预防中的基石地位，推荐在疑及相关诊断时即可尽早开始阿司匹林治疗并在多数情况下长期使用(见文后附录2)。

五、阿司匹林在ASCVD预防中的注意事项

(三)阿司匹林"抵抗"

阿司匹林"抵抗"缺乏公认的定义和诊断标准，也缺乏严谨的流行病学数据。通常认为临床阿司匹林"抵抗"是指长期口服阿司匹林治疗但仍然发生血栓栓塞事件；生化阿司匹林"抵抗"是指应用阿司匹林后，实验室指标不能达到预期的抑制血小板聚集效果，如不能抑制TXA₂的生物合成和血小板聚集，不能引起出血时间延长等。由于"抵抗"是指药物不能作用于特定的靶点，而血栓栓塞事件的发生是多因素共同作用的结果，血小板的激活和聚集仅是其主要发病环节之一，因此，上述现象称为"阿司匹林治疗失败"或者"阿司匹林治疗中血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity)"更加合理。此处为便于描述，仍沿用阿司匹林"抵抗"这一名称。

除阿司匹林"抵抗"外，服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因还有^:

•缺血性血管事件多种危险因素共同干预不力。

•非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件，如冠状动脉栓塞、动脉炎。

•阿司匹林生物利用度减低。

•其他血小板的激活途径，包括血小板的激活途径没有被阿司匹林阻断；血小板对胶原、ADP敏感性的增加；血栓素的生物合成途径不被阿司匹林阻断(例如通过其他有核细胞的COX-2)。

•血小板更新加快，如CABG后、糖尿病。

•基因多态性，如血小板糖蛋白Ⅰa/Ⅱa、Ⅰb/Ⅴ/Ⅸ和Ⅱb/Ⅲa受体的多态性、胶原和vWF受体的多态性、COX-1、COX-2、TXA₂合酶或其他花生四烯酸代谢酶多态性及ⅩⅢ因子Val34Leu多态性。

关于阿司匹林"抵抗"的实验室检测，目前尚无公认的能预测临床事件的方法。主要方法有：TXA₂代谢产物(血清TXB₂、尿TXB₂、尿11-脱氢-TXB₂)测定、血小板聚集率测定[光学比浊法、血小板功能分析仪PFA-100和快速血小板功能检测仪VerifyNow^®、流式细胞术、全血电阻法、血栓弹力图(TEG)]、皮肤出血时间测定等。虽然已有一些研究提示阿司匹林"抵抗"者再发心血管不良事件的风险增加，但目前由于缺乏统一的检测方法和诊断标准，且尚无证据表明，对接受抗血小板治疗的患者，进行血小板功能检测并据此调整治疗剂量和治疗方案能够使患者受益，故多数关于抗血小板药物使用的指南和共识均明确指出：目前不推荐常规进行血小板功能的检测。

目前可采用的阿司匹林"抵抗"处理策略包括：(1)重新对患者进行评估，控制其他相关危险因素，如戒烟、降脂、降压、降糖等；(2)确保患者的依从性，坚持长期、规范服药；(3)避免同时服用其他NSAIDs类药物；(4)增加阿司匹林的剂量；(5)换用或加用其他抗血小板药物。

引用: 中华医学会老年医学分会, 《中华内科杂志》编辑委员会, 《中华老年医学杂志》编辑委员会. 阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识(2016) [J] . 中华内科杂志,2017,56 (1): 68-80.

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